2024 ASH口頭報(bào)告︱恒瑞創(chuàng)新藥海曲泊帕一線治療重型再生障礙性貧血3期研究發(fā)布

2024年第66屆美國(guó)血液學(xué)會(huì)(ASH)年會(huì)于當(dāng)?shù)貢r(shí)間12月7日在美國(guó)圣迭戈盛大召開。大會(huì)期間，由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所)張鳳奎教授牽頭開展的一項(xiàng)“海曲泊帕聯(lián)合免疫抑制療法(IST)一線治療重型再生障礙性貧血：一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的3期臨床研究”亮相大會(huì)口頭報(bào)告環(huán)節(jié)^[1]，張鳳奎教授在現(xiàn)場(chǎng)報(bào)告了該研究的重磅結(jié)果。研究證實(shí)，與安慰劑組相比，海曲泊帕聯(lián)合IST一線治療重型再生障礙性貧血，可顯著提高血液學(xué)應(yīng)答率、加快血液學(xué)應(yīng)答速度，提升非輸血依賴的患者比例，且安全性良好。

2024 ASH 現(xiàn)場(chǎng)圖：張鳳奎教授進(jìn)行口頭報(bào)告

01 研究背景

再生障礙性貧血(AA)是一種以全血細(xì)胞減少為特征的造血衰竭性疾病，有出血和感染的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)疾病嚴(yán)重程度，可分為重型再生障礙性貧血(SAA)和非重型再生障礙性貧血(NSAA)，其中SAA起病急、進(jìn)展快、病死率高^[2]。IST聯(lián)合血小板生成素受體激動(dòng)劑(TPO-RA)是不適合造血干細(xì)胞移植(HSCT)的SAA患者的一線治療推薦^[3,4]。

恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的海曲泊帕是一種新型小分子TPO-RA，于2021年在中國(guó)獲批上市，用于既往對(duì)糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白等治療反應(yīng)不佳的慢性原發(fā)免疫性血小板減少癥(ITP)成人患者的治療，以及用于對(duì)免疫抑制治療療效不佳的SAA成人患者的治療。2024年10月，海曲泊帕用于初治重型再生障礙性貧血適應(yīng)癥上市申請(qǐng)獲國(guó)家藥監(jiān)局受理。在一項(xiàng)2期研究(NCT03557099)中，海曲泊帕在IST難治性SAA中顯示出良好的活性，第18周時(shí)血液學(xué)應(yīng)答率為41.8%，且安全性可控^[5]。

該3期研究旨在評(píng)價(jià)海曲泊帕聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)IST作為未經(jīng)治療的SAA患者一線治療的有效性和安全性。

02 研究方法

本研究是一項(xiàng)在中國(guó)23家研究中心進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、多中心、3期臨床研究(NCT03825744)。研究納入240例年齡在15-75歲之間、未經(jīng)治療且不符合HSCT條件的、根據(jù)Camitta標(biāo)準(zhǔn)診斷為SAA的患者，患者按2:1的比例隨機(jī)分配至接受海曲泊帕+IST[抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)和環(huán)孢素(CsA)]組或安慰劑+IST組。根據(jù)ATG的來源(兔源或豬源)進(jìn)行隨機(jī)分層。患者空腹口服海曲泊帕或安慰劑，每日劑量為15mg，持續(xù)6個(gè)月。連續(xù)5天靜脈注射ATG，連續(xù)6個(gè)月口服CsA。

主要終點(diǎn)為6個(gè)月時(shí)的完全血液學(xué)應(yīng)答(CR)率。次要終點(diǎn)為6個(gè)月時(shí)的部分血液學(xué)應(yīng)答(PR)率和總血液學(xué)應(yīng)答(OR)率，3個(gè)月時(shí)的血液學(xué)應(yīng)答(CR、PR和OR)率，給藥6個(gè)月內(nèi)首次出現(xiàn)血液學(xué)應(yīng)答(CR或PR)所需的時(shí)間，給藥3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)脫離紅細(xì)胞輸注依賴和脫離血小板輸注依賴的患者比例及安全性。

圖1. 研究設(shè)計(jì)

03 研究結(jié)果

1.患者基線特征

2019年4月4日至2023年12月12日，共有240例患者入組。隨機(jī)分配至接受海曲泊帕+IST組160例，安慰劑+IST組80例。海曲泊帕+IST組與安慰劑+IST組比較，中位年齡分別為39歲(15-73歲)和39歲(15-67歲)。基線時(shí)血液學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，血小板計(jì)數(shù)的均值(標(biāo)準(zhǔn)差)分別為25.7×10⁹/L(16.6×10⁹/L)和20.4×10⁹/L(16.4×10⁹/L)，網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)的均值(標(biāo)準(zhǔn)差)分別為18.8×10⁹/L(14.8×10⁹/L)和18.5×10⁹/L (21.1×10⁹/L)，血紅蛋白的均值(標(biāo)準(zhǔn)差)分別為6.7g/dL(1.2g/dL)和6.4g/dL(1.1g/dL)，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的均值(標(biāo)準(zhǔn)差)分別為1.3×10⁹/L(1.8×10⁹/L)和1.0×10⁹/L(1.0×10⁹/L)。

本研究絕大多數(shù)患者入組前依賴血小板輸注(海曲泊帕+IST組98.8% vs 安慰劑+IST組96.3%)或紅細(xì)胞輸注(96.9% vs 95.0%)，大部分患者既往接受過CsA治療(63.8% vs 66.3%)，兩組患者ATG來源占比基本一致(兔源ATG 38.1% vs 37.5%，豬源ATG 61.9% vs 62.5%)。

表1.患者基線特征

2.臨床療效

治療6個(gè)月時(shí)，與安慰劑+IST組相比，海曲泊帕+IST組的CR率顯著升高(28.1% vs 13.8%，組間差異14.4%，95% Cl：4.1-24.6，雙側(cè)p=0.0129)。

治療3個(gè)月時(shí)，海曲泊帕+IST組和安慰劑+IST組的CR率分別為8.8%和5.0%，ORR分別為50.6%和25.0%；治療6個(gè)月時(shí)，海曲泊帕+IST組和安慰劑+IST組的ORR分別為63.8%和42.5%。

圖2. 3個(gè)?和6個(gè)?時(shí)的?液學(xué)應(yīng)答率

海曲泊帕+IST組患者較安慰劑+IST組更快獲得血液學(xué)應(yīng)答。海曲泊帕+IST組首次血液學(xué)應(yīng)答的中位時(shí)間為87.0天(95% Cl：86.0-111.0)，而安慰劑+IST組則為141.0天(95% Cl：113.0-NA)。

圖3. 給藥24周內(nèi)首次出現(xiàn)血液學(xué)應(yīng)答所需的時(shí)間

比較兩組第3個(gè)月和第6個(gè)月不依賴紅細(xì)胞輸注和血小板輸注的患者比例，海曲泊帕+IST組均高于安慰劑+IST組。治療3個(gè)月時(shí)，海曲泊帕+IST組和安慰劑+IST組不依賴紅細(xì)胞輸注的比例分別為56.8%和27.6%，不依賴血小板輸注的比例分別為54.4%和31.2%；治療6個(gè)月時(shí)，海曲泊帕+IST組和安慰劑+IST組不依賴紅細(xì)胞輸注的患者比例分別為69.0%和48.7%，不依賴血小板輸注的患者比例分別為69.0%和50.6%。

圖4.不依賴輸血患者比例

3.安全性

治療期間整體安全性良好，兩組的不良事件發(fā)生率相當(dāng)，未觀察到海曲泊帕的非預(yù)期不良事件。

04 研究結(jié)論

研究結(jié)果表明，在IST的基礎(chǔ)上加用海曲泊帕作為SAA患者的一線治療時(shí)，可顯著提高血液學(xué)應(yīng)答率、加快血液學(xué)應(yīng)答速度，提升非輸血依賴的患者比例。且安全性良好，未發(fā)現(xiàn)非預(yù)期的不良事件。這些結(jié)果有望支持海曲泊帕作為不適合HSCT的SAA患者的一種治療方法。

參考文獻(xiàn)：

[1]Fengkui Zhang,et,al.Hetrombopag Added to Immunosuppressive Therapy in First-Line Treatment of Severe Aplastic Anemia: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Trial.2024 ASH.Abstract 304.

[2]李燕娟, 等. 重型再生障礙性貧血的治療與造血干細(xì)胞移植[J].器官移植,2023,14(03):442-448.

[3]Scheinberg P, et al.Horse versus rabbit antithymocyte globulin in acquired aplastic anemia. N Engl J Med 2011; 365(5):430–438.

[4]Shin SH, et al. The optimal immunosuppressive therapy for aplastic anemia. Int J Hematol 2013; 97(5): 564–572.

[5]Peng G, et al. A multicenter phase II study on the efficacy and safety of hetrombopag in patients with severe aplastic anemia refractory to immunosuppressive therapy. Ther Adv Hematol 2022; 13:20406207221085197.