恒瑞創新藥瑞卡西單抗III期研究結果再次榮登國際心血管權威期刊JACC

近日，由首都醫科大學附屬北京安貞醫院馬長生教授牽頭開展、全國62家中心共同參與的一項“瑞卡西單抗聯合他汀類藥物治療非家族性高膽固醇血癥”的全國多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期研究（REMAIN-2）結果重磅發表在國際心血管領域權威期刊《美國心臟病學會雜志》（Journal of the American College of Cardiology）（JACC，IF=21.7，Q1）¹。這是REMAIN-2研究繼入選2023年美國心臟協會（AHA）大會重磅摘要（LBA）后，再次獲國際醫學界認可，也是瑞卡西單抗繼上個月REMAIN-1研究（單藥治療非家族性高膽固醇血癥和混合型血脂異常的Ⅲ期研究）問鼎JACC后，再次榮登該期刊。

REMAIN-2研究結果顯示¹，在穩定接受他汀類藥物治療的非家族性高膽固醇血癥患者中，與安慰劑相比，經瑞卡西單抗150mg每4周1次（Q4W）、300mg每8周1次（Q8W）和450mg每12周1次（Q12W）治療24周后，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平均可顯著降低達53.4%~62.2%（P均<0.0001），治療48周后，LDL-C降幅仍保持穩定，達48.4%~64.0%（P均<0.0001）。研究期間安全性良好，無特殊安全性信號。

圖1. REMAIN-2研究發表于《Journal of the American College of Cardiology》

研究背景

LDL-C升高是動脈粥樣硬化性心血管病（ASCVD）發生和發展的主要危險因素。研究證實LDL-C每降低1.0mmol/L，重大心血管事件的風險降低約29%²。國內外指南均推薦LDL-C作為評估ASCVD危險性的重要指標和防控的首要干預靶點^3-5。然而在目前的治療手段下，我國已患ASCVD人群中LDL-C控制達標率僅為6.8%5。2023年《中國血脂管理指南》推薦在生活方式干預的基礎上，以中等強度他汀類藥物作為起始藥物治療，必要時聯用膽固醇吸收抑制劑或（和）人類枯草溶菌素轉化酶9（PCSK9）抑制劑的達標策略⁵。

在此背景下，恒瑞醫藥自主研發了抗PCSK9人源化單克隆抗體——瑞卡西單抗。既往在高脂血癥人群多次給藥的研究已初步證實，在他汀作為背景治療下瑞卡西單抗具有良好的有效性和安全性⁶。REMAIN-2研究旨在探討瑞卡西單抗聯合他汀類藥物穩定治療在非家族性高膽固醇血癥患者的有效性和安全性。

研究方法

REMAIN-2研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的III期研究（NCT04885218）。經至少4周穩定種類和劑量他汀（伴或不伴其他降脂藥）治療后，研究納入有明確ASCVD病史且空腹LDL-C≥1.8mmol/L、或無明確ASCVD病史且空腹LDL-C≥2.6mmol/L、且空腹TG≤5.6mmol/L的非家族性高膽固醇血癥患者，隨機接受皮下注射瑞卡西單抗150mg Q4W、300mg Q8W、450mg Q12W或對應安慰劑治療48周。

研究主要終點為與安慰劑相比，瑞卡西單抗治療24周后，非家族性高膽固醇血癥患者LDL-C相對于基線變化的百分比。研究關鍵次要終點包括與安慰劑相比，瑞卡西單抗治療48周后LDL-C相對于基線變化的百分比、治療24周和48周后其他關鍵血脂指標相對于基線變化的百分比、以及治療24周和48周后LDL-C的達標率（達標定義為：隨機時有明確ASCVD病史者LDL-C<1.8mmol/L，隨機時無明確ASCVD病史者LDL-C<2.6mmol/L）。

圖2. REMAIN-2研究設計

研究結果

在2021年7月至2023年5月期間，共有689例患者接受了研究用藥（瑞卡西單抗組456例，安慰劑組233例），各治療組完成52周研究的患者比例為87.2%~93.5%。患者的基線特征在各治療組之間平衡良好（表1）。

表1. 患者基線特征

● 瑞卡西單抗聯合穩定他汀類藥物治療顯著降低LDL-C

研究結果表明，瑞卡西單抗150mg Q4W、300mg Q8W和450mg Q12W治療24周后，LDL-C相對于基線分別降低62.2%（95%CI:-65.7, -58.7）、59.2%（95%CI:-63.4,-55.1）和51.4%（95%CI:-55.4, -47.4）；與安慰劑組的差值分別為-62.2%（95%CI:-67.0, -57.4）、-59.7%（95%CI:-65.0,-54.4）和-53.4%（95%CI: -58.7,-48.2），具有統計學顯著差異（p＜0.0001）（圖3）。

瑞卡西單抗150mg Q4W、300mg Q8W和450mg Q12W持續治療48周后，LDL-C相對基線的降幅依然保持穩定，與安慰劑組的差值分別為-60.1%（95% CI:-67.7,-52.5）、-64.0%（95% CI:-71.0,-57.1）和-48.4%（95% CI:-55.1,-41.7），具有統計學顯著差異（p＜0.0001）（圖3）。

對年齡（＜65歲 vs ≥65歲）、BMI（＜24kg/m² vs ≥24kg/m²）、基線LDL-C水平（＜2.6mmol/L vs ≥2.6mmol/L）、是否伴隨依折麥布治療、基線時是否患有2型糖尿病、基線時是否有ASCVD病史等進行亞組分析，結果顯示，與對應安慰劑組比較，瑞卡西單抗治療24周后各亞組LDL-C相對于基線變化百分比降幅更大，結果與主要分析一致（圖4）。

瑞卡西單抗150mg Q4W、300mg Q8W和450mg Q12W治療24周后，各組LDL-C達標率為85.8%~94.5%，隨機時有或無明確ASCVD病史者達標率相似（分別為84.4%~94.3%和87.8%~95.0%），而各安慰劑組LDL-C達標率僅為13.9%~15.9%。瑞卡西單抗各組治療48周后，LDL-C達標率仍保持在82.1%~85.1%的水平，各安慰劑組達標率為12.3%~17.2%。（表2）

圖3. 瑞卡西單抗治療48周LDL-C下降水平

圖4 瑞卡西單抗治療24周后不同亞組患者LDL-C下降水平

表2 瑞卡西單抗治療后LDL-C達標百分比

● 瑞卡西單抗聯合穩定他汀類藥物治療有效降低ApoB、non-HDL-C、Lp(a)等關鍵血脂指標

與安慰劑治療相比，瑞卡西單抗治療24周和48周后，其他次要終點指標相對于基線的降低幅度也更為明顯，包括non-HDL-C（非高密度脂蛋白膽固醇）、ApoB（載脂蛋白B）、TC/HDL-C（總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇）、ApoB/ApoA1（載脂蛋白B/載脂蛋白A）、Lp(a)（脂蛋白a）（表3）。

表3. 瑞卡西單抗治療24周和48周后各血脂指標變化

● 瑞卡西單抗聯合穩定他汀類藥物治療安全性、耐受性良好

安全性方面，瑞卡西單抗組治療相關的不良事件發生率較低，與安慰劑組相當。整體耐受性良好且安全性可控。

總結

REMAIN-2研究結果證實，在長達48周的治療期內，瑞卡西單抗150mg Q4W、300mg Q8W和450mg Q12W聯合穩定他汀類藥物治療在血脂控制不佳的非家族性高膽固醇血癥患者中均可顯著降低LDL-C及其他關鍵血脂指標，整體安全性、耐受性良好。

患者有望從更低的給藥頻次和更高的依從性中獲益，實現LDL-C的長期、穩定的控制。瑞卡西單抗聯合降脂藥治療有助于提升LDL-C的控制達標率，有望實現ASCVD的有效預防，為患者提供新的治療選擇。

參考文獻：

[1] Sun, Y, Lv, Q, Guo, Y. et al. Recaticimab as Add-On Therapy to Statins for Nonfamilial Hypercholesterolemia: The Randomized, Phase 3 REMAIN-2 Trial. JACC. 2024 Nov, 84 (20) 2037–2047.

[2] Cholesterol Treatment Trialists C, Baigent C, Blackwell L, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet. 2010;376:1670–1681.

[3] Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA guideline on the managementof blood cholesterol: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2019;139:e1082–e1143.

[4] Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41:111–188.

[5] Joint Committee on the Chinese Guidelines for Lipid Management. Chinese guidelines for lipid management (2023). Chin Circ J. 2023;38:237–271.

[6] Xu M, Zhu X, Wu J, et al. PCSK9 inhibitor recaticimab for hypercholesterolemia on stable statin dose: a randomized, double-blind, placebo controlled phase 1b/2 study. BMC Med. 2022;20:13.