PARP抑制劑——抗癌新銳風華正茂 隱秘的角落你看得到？

2021年12月初，國家醫療保障局公布了《2021年新醫保目錄名單》，在中國上市的4款PARP抑制劑全部納入了醫保，他們是：阿斯利康的奧拉帕利，百濟神州的帕米帕利，再鼎醫藥的尼拉帕利，恒瑞醫藥的氟唑帕利。

4家高手，劍指婦科腫瘤：卵巢癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌；適應癥也集中于鉑敏感復發人群：一線維持、復發維持、后線治療。自此，PARP抑制劑作為婦瘤的“診療大后方”，被國家醫保完整覆蓋。歷經多年，PARP抑制劑終于進入國家應用的大兵團時代。

先說結論：藥物獲批不只是一家的事，從業者多年的經歷分享幾句心里話：選擇伴隨診斷，最終“雙贏”還是“雙輸”，取決于幾個核心問題。時間有限的讀者，可以直接閱讀第5部分。

起初，要有PARP抑制劑

回望彼時的春天：2005年，當“鉑類敏感”還是合成致死治療的唯一分型時，兩篇文章在《科學》橫空出世^{[1 2]}，證實了BRCA1/2突變與PARP抑制劑的“合成致死”模式。就在同一年，AZ的一顆化合物AZD2281，已開始悄悄地為I期臨床招募BRCA突變的患者。

不知這個名為Olaparib的藥物，當初承載了多少期許；也不知它是否有信心，在未來20年，寫遍人類的臨床共識。

正如所有的少年英雄一樣，當Olaparib初露鋒芒拉滿了全球市場期待之時，第一個滑鐵盧也在2011年如期而至：《新英格蘭醫學雜志》發表的II期臨床結果，在鉑敏感卵巢癌患者中，奧拉帕利未能延長總生存期^[3]。這突然的剎車也踩滅了市場上大部分熱情。

荒謬與真理，往往是硬幣的兩面。就在2014年，點石成金的戲份真的上演了：重新分析這批II期研究中BRCA突變患者的藥效，這一發表在《柳葉刀》^[4]的回顧性研究表明 – Olaparib讓BRCA突變患者PFS延長了6.9個月，近乎是鉑敏感患者的兩倍！

這一戲劇性的逆轉，使Olaparib重整旗鼓，啟動了III期試驗：維持治療將攜帶BRCA1/2突變的卵巢癌患者PFS延長了13.6個月（5.5個月 vs 19.1個月），死亡風險降低70%^[5]，守得云開見天明！也就是這個研究，讓奧拉帕利在2014年作為First-in-class，被EMA和FDA批準上市。此后的扶搖直上，我們都清楚了。

起風了，合成致死

風華正茂的PARP抑制劑，以它的高效、高選擇、高延展性，為全世界構造了新的共識。同時，它又借著合成致死的東風，打出一套同源重組修復（HRR）的“組合拳”：

BRCA：FDA在2018~19年分別批準Olaparib用于BRCA突變的乳腺癌、胰腺癌復發患者的維持治療；

HRR：前列腺癌市場的開拓，也將HRR相關的基因（主流已擴展到了17~25個）帶入了主戰場 – FDA在2019年授予了Niraparib突破性療法，治療BRCA陽性的mCRPC患者^[10]；2020年批準了Olaparib治療HRR陽性的mCRPC患者^[9]。

HRD：2019年批準Niraparib后線治療HRD陽性的婦瘤患者；2020年，批準Olaparib聯合貝伐用于一線HRD陽性晚期婦瘤患者的維持治療。

同源重組修復缺失（HRD）是一種基因組不穩定狀態，它的評價完全構筑于算法，一般由基因組的三個“瘢痕”：雜合缺失（LOH）、端粒等位不平衡（TAI）以及長片段移位（LST）計算而得。

合成致死機制不像EGFR/PI3K/AKT，持續亢奮，制造混亂，讓靶向藥追著屁股打；它更像是先秦游俠，安靜隱忍，保持威懾，待明主（PARP抑制劑）一到，便暴起一躍，拔劍封喉。它是藥物敏感型marker，它為用藥而生，給廣大婦瘤患者帶來了福音。

HRD的獲批也坐實了一件事：基于算法的生物標志物（biomarker）診斷在主流市場大放異彩的時代開啟了。

來不及解釋了，快上車！

每個靶向適應癥，都要有它專屬的“伴隨診斷”（Companion Diagnostics, CDx）方法，與藥物共同開發、共同獲批。CDx的檢測結果與藥效數據具備嚴格的相關性，還是用Olaparib舉例：它的伴隨診斷試劑，BRACAnalysis CDx，就是嵌套在SOLO1研究的體系中，共用藥效數據，對入組患者進行BRCA檢測，確保診斷證據的有效性^[11]。所謂你我同體，榮損共赴，即是“伴隨”二字的本質。

批準過程如此嚴格，那規范使用就自不用說了：但凡臨床上準備用Olaparib治療BRCA突變的卵巢癌患者，就要使用BRACAnalysis CDx檢測BRCA突變狀態。你說不想用伴隨診斷，用別的檢測方法行不行？可能A更便宜，B更快，C 采用了新技術。只能說，它們沒有獲批伴隨診斷，對于對藥效的指導未經驗證，也不合規。患者心里有桿秤，孰輕孰重，掂量的清。

回顧NMPA獲批的靶向藥物，每個biomarker相關的適應癥，都有專屬的CDx試劑獲批（或批準中）。對于PARP抑制劑，目前全球范圍內獲批的CDx產品集中于“三駕馬車”，分別是：美國的Foundation Medicine，美國的Myriad Genetic Laboratories和中國的艾德生物。

信息來源于FDA官網，中國國家藥品監督管理局（NMPA）官網

去中心化精準檢測，中國走在了世界前沿

相比于兩匹“大洋馬”，來自中國本土的這匹“黑馬”，其實早已深耕腫瘤商業精準醫療多年，培育了自己的一片沃土。

2019年2月，全球首個基于試劑盒形態的BRCA檢測試劑盒獲得NMPA批準上市——艾德生物人類BRCA1/2基因突變檢測試劑盒（NGS）。該試劑盒距離奧拉帕利首次獲得NMPA批準時隔僅半年，至今也是奧拉帕利在中國唯一的伴隨診斷。

除了BRCA獲批試劑盒，艾德的HRD檢測CDx試劑盒的開發在業界也可圈可點。基于自主開發的ADx-GSS核心算法，在AZ與MSD聯合開展的針對HRD性能頭對頭研究中，艾德HRD試劑盒與myChoice CDx（現行標準）一致率優異，全面高于FoundationOne^®CDx^[12]。更重要的是，由于對核心算法持有完全自主知識產權，與現行任何HRD算法均不沖突，大大推進了艾德HRD試劑盒的全球注冊進程，也獲得各家跨國藥企的高度關注。

表：以Myriad myChoice CDx作為對比參照，艾德HRD Panel無論是陽性符合率還是總體符合率均高于FoundationOne®CDx[12]。

如今，我國診療共識飛速成長、監管水平齊頭并進，自建分子檢測平臺已是最受中心型醫院青睞的增長抓手。放眼全國，一座座“分子診斷中心”拔地而起，而脫離了中心實驗室的伴隨診斷試劑盒，定會成為這一波“院內診斷常態化”下的穩定需求。

中國人歷來崇尚君子務實，各行各業都有本土的“龍頭企業”，其特有的“務實+低調”讓它們很少主動展示自身的成就，卻同時在各自廣闊的天地，大有作為。創建于福建廈門的艾德生物，便屬于這樣一類企業：

• 23款NMPA批準的III類醫療器械診斷產品；
• 中國首張多瘤種NGS panel注冊證（肺癌+腸癌10基因檢測）；
• 中國首張BRCA基因NGS panel注冊證；
• 肺癌11基因PCR panel作為多款藥物的CDx，納入日本、韓國醫保；
• 在中國腫瘤院內基因檢測占據遙遙領先的市場地位；
• 覆蓋全球的伴隨診斷產品注冊和商業化網絡。

40年來中國的產業，經歷過多少混亂與噴薄、痛苦與求索。時間告訴我們兩件事：做企業，必須做有益于人民根本利益的事；“走出去”的每一步，都要扎實。

埋頭苦干，不如攜手相伴

做藥不易，懂的都懂。經歷了兩年的狂歡，隨著《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》作為代表的方針政策連續出臺，可以預見未來兩年會是怎樣的大浪淘沙。資本游戲的喧囂漸漸退潮，回歸藥能治病的本質才是企業存活、基業長青的硬道理。

在中國的醫療業態下，回顧每一款偉大的藥物，基本上都是“三好學生”：藥效好，合規好，渠道好。

藥效好不用說了，做不到Me-better，連公司可能都懸了。

合規好，是需要對于政策原則、體系規范的持續投入。就CDx開發來說，一個合作者是否靠譜，要仔仔細細看它的多方面素質：質量體系、產品研發能力、報證經驗、與監管部門的溝通效率，更重要的是人員的認知水平。多少舉世矚目的明星藥物，診斷沒選好，拿不到first-in-class;多少有潛力的藥物，做著做著，合作的診斷公司沒了…人人眼里有筆賬，發生過的事情不會被淡忘。選擇CDx合作者，體現了藥企的水平和格局：能選對的，不選便宜的，放棄幻想，實事求是。

做到了前兩步，商業能力便是藥品的核心競爭力。在藥物+診斷同步上市的背景下，醫保要求適應癥用藥，檢測要求進入院內系統，藥品和CDx誰的渠道拉胯都會成為大問題。避免合作一時爽，推廣火葬場。

做藥不易，有人埋頭苦干，有人拼命硬干；有人已經在正確的道路上，與合作者一同做著“馬殺雞”，攜手相伴，共赴新篇。

結尾

23年前，首款靶向藥赫賽汀上市，人們意識到腫瘤的治療可以更精準；后來的格列衛、易瑞沙，讓人類開始相信腫瘤可以治愈。而PARP抑制劑的成長如一夜春風，吹暖了biomarker診療的共識，也吹開了實體腫瘤之間的共通機制。隨著CDx的廣泛應用，大開大合間，原本隱秘的角落已經愈發清晰。Biomarker驅動的合成致死，介入治療也只是剛剛開始，我們期待接下來的傳奇。

參考文獻：

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[10]https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM358301.pdf. Accessed October 2019.

[11]https://www.foundationmedicine.com/press-releases/fba168c0-f535-472c-a87c-315787adff58

[12] Weichert W, Lukashchuk N, Yarunin A, et al216An evaluation of the performance of molecular assays to identify homologous recombination deficiency-positive tumours in ovarian cancerInternational Journal of Gynecologic Cancer 2021;31:A366.