對抗衰老新招 科學家設計“智能炸彈”清除舊細胞

從古至今，人們都在探索“長生不老”和“凍齡”之法。隨著年齡的增長，除了外表的衰老，人們有可能患上相關疾病，比如阿爾茨海默病、2型糖尿病或某些癌癥。而近年來，靶向衰老細胞的療法已成為科學家們關注的抗衰老方向。

最近，西班牙和英國研究人員合作設計了一種“智能炸彈”抗體偶聯藥物（ADC），通過從人體組織中清除衰老細胞，達到減緩衰老的目的。具體來說，這款藥物能夠識別一種只在衰老細胞表面表達的特定蛋白，然后與其結合，再自動釋放一種毒性藥物殺死這些細胞，同時不影響健康細胞，因此可以最大限度地減少任何潛在的副作用。

這篇論文發表在《自然》旗下的同行評議期刊Scientific Reports上。

所有生物機體都有一種被稱為“細胞衰老（cellular senescence）”的機制，能夠阻止受損細胞的分裂，并將其清除以阻止增殖。例如，這種機制有助于減緩癌癥的進展，也有助于建立胚胎發育階段的組織模型。

然而，“細胞衰老”機制也是一把“雙刃劍”。當機體步入老年時，它反而可能促使與年齡有關疾病的發生與發展。一種推測是，隨年齡增長，免疫系統不再能夠有效地清除這些衰老細胞，導致它們逐漸在組織中積累，從而損害組織功能。

之前的動物模型實驗表明，清除衰老細胞能夠成功延緩疾病的進展，和與年齡相關的衰退。于是在2015年，科學家就設計了第一代抗衰老藥物（senolytics），多項研究數據顯示，其可以抑制細胞衰老并清除老化細胞。

但問題是，這款藥物組合缺乏特異性且有較強副作用，阻礙了其在人體中的應用。

為了避免“誤傷”，研究人員觀察并鑒定了只在衰老細胞表面表達的蛋白，找到了一種特殊的細胞膜標記物B2M。然后，他們結合ADC的特性，設計了一款具有高度特異性和良好安全性的第二代抗衰老藥物，能像“智能炸彈”一樣精確地靶向“干掉”衰老細胞，且不影響健康細胞。

▲隨著年齡增長，小鼠大腦和皮膚中B2M蛋白水平逐漸升高（圖片來源：參考資料[1]）

研究人員給能夠識別衰老細胞的單克隆抗體裝上了有殺傷作用的DNA損傷劑duocarmycin，使抗體靶向結合B2M蛋白后，自動釋放毒性有效載荷（payload）。

科學家們希望，人們一旦出現阿爾茨海默病、2型糖尿病、帕金森病、關節炎、白內障或一些癌癥等衰老相關疾病的早期癥狀，就能使用這種靶向B2M的ADC療法進行治療，以延緩衰老及其負面效應。

▲靶向B2M的ADC藥物能有效靶向殺滅衰老細胞（圖片來源：參考資料[1]）

研究人員表示，他們的目標是在未來能在人類身上成功應用這種新型抗體藥物，并進一步研究更有針對性的抗衰老療法。長遠來看，科學家認為它還可以用來實現更健康的老齡化。

注：原文有刪減

參考資料:

[1] Poblocka, M., et, al. (2021). Targeted clearance of senescent cells using an antibody-drug conjugate against a specific membrane marker. Scientific Reports, 11(1). https://doi.org/10.1038/s41598-021-99852-2

[2] Scientists design antibodies that destroy old cells; claim to slow down ageing. Retrieved October 20, 2021, from https://www.nanowerk.com/news2/biotech/newsid=58956.php

[3] Zhu, Y., et, al. (2015). The Achilles’ heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. Aging Cell, 14(4), 644–658. https://doi.org/10.1111/acel.12344