從藥物到理念 哮喘治療的下一步跨越

哮喘是由多種細胞（如嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T淋巴細胞、中性粒細胞、氣道上皮細胞等）和細胞組分參與的以氣道炎癥為特征的常見慢性呼吸系統疾病。炎癥會導致氣道反應性增高和氣流受限，造成哮喘患者出現反復發作的喘息、氣急等臨床癥狀，部分患者還伴有胸悶或咳嗽。由于哮喘是一種慢性疾病，隨著病程的延長，患者的氣道結構也有可能發生改變，即氣道重塑。

因此，哮喘的臨床治療管理目標一方面是著眼于控制臨床癥狀，包括減輕癥狀、減少緩解藥物使用、增加活動能力、改善肺功能，另一方面是著眼于降低遠期風險，包括減少氣流受限和急性發作風險，維持肺功能、減輕藥物不良反應等。

基于以上治療目標和臨床治療場景，常用的哮喘藥物可以分為三類。

第一類是控制藥物，主要通過抗炎作用使得哮喘的臨床癥狀得以日常維持控制，需要每日長期維持使用。這類藥物包括吸入性單方或復方糖皮質激素、白三烯調節劑等，目前國內臨床上使用的主流藥物包括布地奈德福莫特羅吸入粉霧劑，沙美特羅替卡松粉吸入劑/氣霧劑，倍氯米松福莫特羅氣霧劑。第二類是緩解藥物，又稱作急救藥物，可以迅速解除支氣管痙攣從而緩解哮喘癥狀，如沙丁胺醇氣霧劑。這類藥物通常是在哮喘急性發作時按需使用。第三類則是針對重度哮喘的附加治療藥物，主要是一些單抗類生物制劑，用于治療5級重度哮喘患者。

目前，全球哮喘患者人數大約是3億人（約5%全球人口）哮喘患者^[1]。根據2019年Lancet發表的CPH研究中，中國成人哮喘的總患病率為4.2％^[2]。近年來全球哮喘患病率呈逐年增長的趨勢，2025年受影響的人群可能會新增加1億^[3]。因此，哮喘在全球范圍內以及中國，都是一項備受重視的公共衛生管理任務。

中國哮喘控制現狀：總體不佳

近年來隨著哮喘的規范化診治的廣泛推廣，我國哮喘患者的控制率總體有明顯的提高，但仍低于發達國家^［4］。2017年對我國30個省市城區門診支氣管哮喘患者控制水平的調查結果顯示，我國城區哮喘總體控制率為28.5%^[5]，也就是說我國目前有超過70%的患者哮喘控制不佳，處于部分控制或未得到控制的狀態。

哮喘控制不佳通常與部分患者對糖皮質激素治療不敏感、吸入裝置使用不佳、治療依從性不佳有關。隨著人們對哮喘疾病認知的深入，對哮喘控制不佳更深層次的原因有了新的共識。在傳統理解中，哮喘是一種大氣道疾病，炎癥病變主要發生在大氣道。而不斷積累的研究證據顯示，炎癥實際上是發生在所有氣道^[6]，并且小氣道的炎癥情況甚至會更嚴重^[7]，小氣道炎癥和哮喘的更多的臨床癥狀和急性發作風險正相關^[8]。

比如，研究者在哮喘患者的大、小氣道中發現了相同的炎癥因子，而且小氣道的嗜酸性炎性改變更嚴重^[9-10]；小氣道炎癥引起管壁增厚，造成管腔狹窄，更容易被氣道黏液及炎癥細胞分泌物所堵塞，因此小氣道病變是氣道阻力的主要發生部位，與哮喘嚴重程度正相關^[11-12]；越來越多的證據還表明，小氣道病變全程參與哮喘的疾病進程，影響患者的臨床結局，比如在輕度哮喘中就已存在小氣道重塑，并且在重癥患者中進一步加劇^[13]。總之，小氣道功能障礙（SAD）與哮喘患者結局不佳高度相關，但是治療藥物難以有效到達所有大、小氣道，導致了哮喘整體控制不佳。

從人群特征上看，抽煙、氣流受限（FVC<80%預計值）、長病程（哮喘患病時間超過10年）都是小氣道功能障礙的高危患者。這類哮喘患者的氣道反應性更高，癥狀加重，急性發作更頻繁，疾病控制更加困難，甚至致死性哮喘的風險也更高。

控制小氣道炎癥病變：需要超細藥物顆粒

小氣道功能障礙與哮喘控制不佳和臨床結局較差密切相關，卻是臨床治療上最容易被忽視的因素，因為小氣道病變的檢測手段有限，而且缺乏“金標準”。比如，核醫學影像等診斷技術和設備通常難以識別小氣道，非功能檢測結果也不是小氣道病變的特異性指標，氣道激發試驗對患者造成的生理痛苦負擔較重，不易廣泛開展等。目前，中國肺功能學組是推薦將用力呼氣流量（forced expiratory flow，FEF）作為診斷小氣道功能障礙的方法，用于評價小氣道阻塞和氣流受限。

在通氣肺功能檢查中，反映小氣道功能的指標主要有FEF 50%（呼出50%肺活量時的呼氣流速）、FEF 75% (呼出 75%肺活量時的呼氣流速)、FEF25%～75% （呼出25%～75%肺活量時的平均流量，也稱為最大呼氣中段流量（MMEF）），當此３項指標中有２項低于LLN（正常值下限，約65％預計值），可判斷為小氣道功能障礙^［14］。

在哮喘控制因素和評價指標明確的前提下，哮喘藥物的開發和應用也要更具針對性，比如讓藥物顆有效進入所有大小氣道，尤其是進入小氣道，從而更全面地控制炎癥進展。大量的人體沉積研究證明，通過口或鼻以不同呼吸模式吸入的大小和密度不同的單分散顆粒，可沉積于呼吸道的四個不同區域^[15]。其中，粒徑＞5μm的顆粒主要沉積在口咽中（胸外區域），1~5μm的顆粒主要沉積在大氣道和導氣道中（上支氣管區域），1~2μm的顆粒除了可以沉積在大氣道和導氣道，還可以沉積在小氣道和肺泡區，＜1μm的超細顆粒通常可以到達小氣道和肺泡（下支氣管和肺泡區），或者被呼出^[16-17]。

不同大小藥物顆粒在肺部的沉淀區域

一項針對12名哮喘患者的隨機、安慰劑對照試驗證明，與3μm和6μm的顆粒相比，總氣體動力學中位數直徑為1.5μm的超細顆粒的總肺沉積（TLD）最大，且總肺沉積量中的43.9%可到達外周小氣道^[18]，實現大小氣道共治。

顆粒大小與沉積分布

中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組編制的2020版支氣管哮喘防治指南也認可超細顆粒氣霧劑的肺沉積率更高，明確指出干粉吸入裝置肺內沉積率高于標準顆粒定量氣霧劑，軟霧氣霧劑和超細顆粒氣霧劑在細支氣管及肺泡內沉積率高于干粉劑和標準顆粒定量氣霧劑。

充分臨床證據：超細顆粒顯著改善哮喘控制

超細顆粒可以有效控制氣道炎癥，顯著改善哮喘控制，這一點也得到臨床證據的支持。比如凱西制藥2013年在中國獲批上市的哮喘藥物啟爾暢（丙酸倍氯米松福莫特羅氣霧劑，BDP/F）便是一款超細顆粒吸入制劑。該藥物包含了有效抗炎的糖皮質激素倍氯米松和快速起效的長效β2受體激動劑福莫特羅兩種成分，并且通過超細緩霧技術（Modulite^®）專利技術使得兩種有效成分的中位粒徑值（MMAD）分別降低至1.4μm和1.5μm，僅約為普通顆粒吸入劑藥物顆粒大小的一半^[19]。

一項開放標簽、單次給藥、平行分組研究納入了8例健康志愿者、8例持續哮喘患者和8例穩定期慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者，均接受4噴锝99標記的超細顆粒BDP/F治療。結果顯示，超細顆粒BDP/F在哮喘患者的肺總沉積率為31%（對比標示劑量，非遞送劑量），在肺內均勻分布，2/3沉積在大氣道，1/3沉積在小氣道，實現全面抗炎^[20]。

體現在療效上，與普通顆粒氟替卡松/沙美特羅（FP/S）相比，超細顆粒BDP/F更顯著改善用力肺活量（FVC）。比如在一項國際多中心、隨機雙盲、雙臂平行分組、III期對照研究中，228例中重度哮喘患者隨機接受超細顆粒BDP/F 100/6μg或FP/S 125/25μg，每天2次，每次2吸，共12周治療。結果顯示，兩組患者主要終點晨間峰值呼氣流量（PEF）均顯著增加，日間和夜間癥狀評分以及哮喘急性加重頻率無顯著性差異。但是在FVC方面，BDP/F改善效果更優，具有統計學顯著差異^[21]。

在臨床結局上，超細顆粒BDP/F相比普通顆粒布地奈德/福莫特羅（BUD/F）和氟替卡松/沙美特羅（FP/S）可顯著提高哮喘完全控制率，降低了急救藥物和激素使用量。

比如在一項為期12個月的前瞻性PRISMA研究中，共納入1017例未控制或部分控制的哮喘患者，其中569例接受ICS/LABA復方定量吸入劑治療。結果顯示，與接受普通顆粒BUD/F相比，接受超細顆粒BDP/F治療的哮喘完全控制的患者比例顯著更高（P=0.032）^[22]。

在一項代號為Müller的真實世界跨地域研究中，111例中重度持續哮喘患者接受ICS/LABA維持治療。結果顯示，與普通顆粒ICS/LABA（BUD/F和FP/S）相比，超細顆粒BDP/F顯著提高哮喘控制率（57% vs 36%）。此外，超細顆粒BDP/F組患者日間癥狀和急救藥物使用顯著減少。并且BDP/F可在平均日治療激素量更低的情況下達到哮喘更好控制（BDP/F：BUD/F：FP/S= 321μg：715μg：720μg）^[23]。

另一項真實世界回顧性研究也證明了這一點，與FP-SAL（丙酸氟替卡松沙美特羅）相比，使用超細顆粒BDP/F可顯著降低激素日治療劑量約130μg/天。此外，在哮喘整體控制，治療依從性和SABA用量上，超細顆粒BDP/F均顯示出顯著性差異^[24]。

丙酸倍氯米松福莫特羅氣霧劑（BDP/F）的超細顆粒給藥是通過壓力定量吸入器（pMDI）實現的。一方面，采用了“超細緩霧”（Modulite^®）專利技術，添加共溶劑和非揮發成分有效調節BDP/F氣溶膠顆粒大小，制得的顆粒中位粒徑僅為1.4-1.5μm^[25]。同時改變氣霧劑的噴嘴口徑和形狀，使得氣霧持續時間比傳統氣霧劑延長3倍，出霧速度減緩，患者更容易做到按-吸協調^[26]。另一方面，該壓力定量吸入器可以不依賴吸氣流速，亦適用肺功能較差，無法有效吸入干粉劑的患者。

結語

哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）是最常見的兩種慢性呼吸系統疾病，影響全球眾多人口。因為需要長期用藥，對患者的身心健康和生活質量都造成較大影響。從工業界針對這兩種慢性呼吸疾病開發治療藥物的策略上看，一方面是藥物治療機制在不斷升級，除了從ICS單方到LAMA/LABA二聯療法、ICS/LAMA/LABA三聯療法持續推出對重度患者控制效果更佳的藥物組合之外，還在更多創新藥物靶點（IL-5/IL-5R、IL-4/IL-4R）上取得突破；另一方面則是基于呼吸系統疾病的病理特征和治療場景，不斷優化吸入藥物的遞送技術，從普通顆粒氣霧劑到干粉吸入劑、超細緩霧氣霧劑等持續升級，讓藥物更有效抵達大小氣道，更全面地控制氣道炎癥，實現大小氣道共治，逐步提高哮喘控制效果，改善遠期臨床結果。

哮喘和COPD治療手段的升級是全球呼吸系統疾病領軍企業共同推動的結果。中國目前批準了多款哮喘/COPD治療藥物上市，包括三聯的布地格福吸入氣霧劑，氟替美維易納器也在近兩年獲批，保持了與國外先進技術的同步。凱西制藥也于2020年10月在國內提交了丙酸倍氯米松/富馬酸福莫特羅/格隆溴銨氣霧劑的上市申請，采用了跟倍氯米松福莫特羅氣霧劑相同的吸入裝置和技術，可以讓ICS/LABA/LAMA/三種機制的藥物以超細顆粒的形式更有效抵達大小氣道，更深入地控制氣道炎癥，有利于改善患者遠期結局[27]。這些創新三聯療法也將給中國哮喘/COPD患者提供更豐富的治療手段，助力“健康中國2030”目標的達成。

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