淋巴瘤一線標準治療20年無法撼動？ADC新藥來了

文章來源：醫(yī)藥魔方Med

作者：木木

一年一度的美國血液學會（ASH）年會是全球血液學領(lǐng)域規(guī)模最大的國際學術(shù)盛會之一，最新突破性研究（LBA，Late-breaking Abstract）是其中最具分量、最為吸睛的版塊。

近日召開的2021年ASH年會上，維博妥珠單抗聯(lián)合R-CHP（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、潑尼松）對比R-CHOP（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松）一線治療彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的Ⅲ期POLARIX研究作為“最新突破研究（LBA-1）”公布詳細數(shù)據(jù)，并同步發(fā)表于NEJM^[1]。

自此，Pola-R-CHP成為近20年來首個在Ⅲ期研究中療效超過R-CHOP的DLBCL治療方案。

重磅！淋巴瘤一線治療20年重大進展

DLBCL是非霍奇金淋巴瘤（NHL）最常見的一種組織學亞型，約占NHL的30-40%。雖然自R-CHOP方案問世以來療效顯著提高，但多達30%-40%的患者會在一線治療后復發(fā)，還有約10%-15%的患者屬于原發(fā)性難治^[2]，此時的挽救性治療選擇有限，患者生存期短。

過去二十年來，研究者們發(fā)起了若干研究，試圖通過強化治療、鞏固治療、維持治療、優(yōu)化抗CD20抗體、聯(lián)合新型靶向藥物等手段提高DLBCL一線治療效果，但絕大多研究并未展示顯著獲益。

圖：DLBCL一線治療重要3期臨床研究及主要終點結(jié)果；備注：R-ACVBP和HDT/ASCT鞏固方案雖然達到主要終點，但前者毒性較大，后者未顯示OS獲益且NCCN指南不建議患者常規(guī)使用，此外來那度胺維持治療僅在老年患者中顯示EFS獲益且未顯示OS獲益。

維博妥珠單抗（PolatuzumabVedotin，Pola）是一種靶向CD79b的ADC藥物，可特異性結(jié)合B細胞表面CD79b抗原，通過內(nèi)化和酶切釋放MMAE，后者可結(jié)合微管蛋白，抑制其聚合，誘導細胞周期G2/M期停滯和腫瘤細胞凋亡。

來源：羅氏官網(wǎng)

2019年，F(xiàn)DA基于GO29365研究^[3]批準其聯(lián)合苯達莫司汀和利妥昔單抗（Pola-BR）治療既往接受≥2種方案的復發(fā)/難治性彌漫大B細胞淋巴瘤（R/RDLBCL），Pola成為DLBCL領(lǐng)域全球首個獲批的ADC藥物。在1b/2期研究（NCT01992653）中，Pola-R/G-CHP一線治療DLBCL同樣取得良好療效（ORR：89%，CR：77%）^[4]。

POLARIX研究：降低疾病進展或死亡風險達27%

POLARIX研究是一項全球多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，在全球243家中心開展（包括15個中國臨床中心），入組既往未治療的DLBCL患者（18-80歲，IPI2-5，ECOG PS 0-2），按照1：1的比例隨機分組接受Pola-R-CHP或R-CHOP +安慰劑（6周期）+利妥昔單抗（2周期）治療。主要終點為研究者評估的無進展生存期（INV-PFS），關(guān)鍵次要終點包括無事件生存期（EFS）、完全緩解（CR）、無病生存期（DFS）、總生存期（OS）等。

POLARIX試驗設(shè)計（來源：ASH2021）

該研究共入組879名患者，包括160名亞洲患者，中位年齡65（19-80）歲，62%的患者國際預后評分（IPI）3-5分，約1/3的患者為活化B細胞亞型，約45%的患者為雙表達或雙/三打擊淋巴瘤。

POLARIX基線特征（來源：ASH2021）

研究結(jié)果顯示，中位隨訪28.2個月時，Pola-R-CHP組患者的2年P(guān)FS率相比R-CHOP組顯著提高（76.7% vs 70.2%），試驗組降低疾病進展或死亡風險達27%（HR 0.73，95%CI：0.57-0.95，p=0.02）。

（來源：N Engl J Med. 2021 Dec14，下同）

關(guān)鍵次要終點方面，Pola-R-CHP組相比R-CHOP組患者的2年EFS率顯著提高（75.6% vs 69.4%，HR 0.75，95%CI：0.58-0.96，p=0.02），但2年OS率（88.7% vs 88.6%，HR 0.94，95%CI：0.65-1.37，p=0.75）未觀察到顯著差異。

此外，兩組治療結(jié)束時CR率無顯著差異（78%vs 74%，p=0.16），但Pola-R-CHP組DFS更長（HR 0.70，95%CI：0.50-0.98），提示前者可能具有更持續(xù)的深度緩解。

安全性方面，Pola-R-CHP組和R-CHOP組的數(shù)據(jù)大致相當，未發(fā)現(xiàn)預期外的安全信號，嚴重不良事件發(fā)生率分別為34%和30.6%。常見的3-4級AEs（Pola-R-CHP vs R-CHOP）包括：中性粒細胞減少（28.3% vs 30.8%）、發(fā)熱性中性粒細胞減少（13.8% vs 8.0%）和貧血（12.0% vs 8.4%）。兩組周圍神經(jīng)病變發(fā)生頻率及程度無顯著差異。

亞組分析顯示，在年齡＞60歲、IPI3-5分、活化B細胞亞型（ABC）亞型患者中Pola-R-CHP組可見PFS獲益，但在≤60歲、IPI 2分、伴大包塊疾病（bulkydisease）和GCB亞型的患者中兩組PFS無顯著差異，而對于雙/三打擊淋巴瘤患者R-CHOP方案的PFS數(shù)值更優(yōu)。

綜上所示，POLARIX研究證實，Pola-R-CHP方案相比R-CHOP顯著改善了初治DLBCL患者的PFS，成功突破了DLBCL一線治療的“天花板”。然而，考慮到OS易受后線治療影響，而R-CHOP組患者后線接受移植及CAR-T治療的比例高于Pola-R-CHP組，尚需耐心等待更長隨訪時間的證據(jù)更新。

What’s more：DLBCL一線精準治療，路在何方？

眾所周知，彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是起源于B淋巴細胞的一類存在較大異質(zhì)性的惡性腫瘤。理想化的狀態(tài)是每位患者可以進行基因分型，依據(jù)基因分型給予的精準治療。

盡管基于DLBCL細胞起源（COO）分型的三項Ⅲ期研究（PHOENIX：伊布替尼+R-CHOP，REMoDL-B：硼替佐米+R-CHOP，ROBUST：來那度胺+R-CHOP）均未達到終點，但隨著對DLBCL異質(zhì)性了解的加深，尤其是Shipp教授和Staudt教授基于測序技術(shù)分別提出的DLBCL Cluster^[5]和LymphGen分型^[6]，為更精準的患者選擇及靶向治療提供了依據(jù)。

PHOENIX研究事后分析顯示，＜60歲的MCD及N1亞型患者經(jīng)伊布替尼+R-CHOP治療后3年EFS及OS可達100%，顯著高于對照組^[7]。今年7月世界淋巴瘤大會（ICML）上，上海瑞金醫(yī)院趙維蒞教授也報告了2期Guidance-01研究中”基于分子分型的R-CHOP+X方案”一線治療DLBCL療效顯著優(yōu)于R-CHOP方案（CR 87% vs 66%，p=0.003）。

COO、DLBCL Cluster、LymphGen分型及其關(guān)（來源：N Engl JMed. 2021;384(9)）

此次，本次ASH大會上CAR-T細胞療法阿基侖賽（ZUMA-12，摘要#739），多藥聯(lián)合方案澤布替尼+來那度胺+R-CHOP（摘要#3559），anti-CD20/CD3雙抗epcoritamab聯(lián)合R-CHOP（摘要#1413）、anti-CD19單抗Tafasitamab±來那度胺聯(lián)合R-CHOP（摘要#3556）也在2期研究中展現(xiàn)了針對初治DLBCL人群的良好療效。

目前，多項DLBCL一線治療的Ⅲ期研究正在進行之中，期待未來更多循證結(jié)果能夠探索出依據(jù)基因分型的DLBCL一線治療方案選擇。

表：正在進行的DLBCL一線治療Ⅲ期研究（來源：Clinicaltrials）

參考資料：

[1] Tilly, Hervé et al. “Polatuzumab Vedotin in Previously UntreatedDiffuse Large B-Cell Lymphoma.” The New England journal of medicine,10.1056/NEJMoa2115304. 14 Dec. 2021, doi:10.1056/NEJMoa2115304

[2] Sehn, L. H., & Salles, G. (2021). Diffuse Large B-CellLymphoma. The New England journal of medicine, 384(9), 842–858.https://doi.org/10.1056/NEJMra2027612

[3] Sehn, Laurie H et al. “Polatuzumab Vedotin in Relapsed orRefractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma.” Journal of clinical oncology :official journal of the American Society of Clinical Oncology vol. 38,2 (2020):155-165. doi:10.1200/JCO.19.00172

[4] Tilly, Hervé et al. “Polatuzumab vedotin in combination with immunochemotherapyin patients with previously untreated diffuse large B-cell lymphoma: anopen-label, non-randomised, phase 1b-2 study.” The Lancet. Oncology vol. 20,7(2019): 998-1010. doi:10.1016/S1470-2045(19)30091-9

[5] Chapuy, B., Stewart, C., Dunford, A. J., Kim, J., Kamburov, A.,Redd, R. A., Lawrence, M. S., Roemer, M., Li, A. J., Ziepert, M., Staiger, A.M., Wala, J. A., Ducar, M. D., Leshchiner, I., Rheinbay, E., Taylor-Weiner, A.,Coughlin, C. A., Hess, J. M., Pedamallu, C. S., Livitz, D., … Shipp, M. A.(2018). Molecular subtypes of diffuse large B cell lymphoma are associated withdistinct pathogenic mechanisms and outcomes. Nature medicine, 24(5), 679–690.https://doi.org/10.1038/s41591-018-0016-8

[6] Wright, G. W., Huang, D. W., Phelan, J. D., Coulibaly, Z. A.,Roulland, S., Young, R. M., Wang, J. Q., Schmitz, R., Morin, R. D., Tang, J.,Jiang, A., Bagaev, A., Plotnikova, O., Kotlov, N., Johnson, C. A., Wilson, W.H., Scott, D. W., & Staudt, L. M. (2020). A Probabilistic ClassificationTool for Genetic Subtypes of Diffuse Large B Cell Lymphoma with TherapeuticImplications. Cancer cell, 37(4), 551–568.e14.https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.03.015

[7] Wilson, Wyndham H et al. “Effect of ibrutinib with R-CHOPchemotherapy in genetic subtypes of DLBCL.” Cancer cell vol. 39,12 (2021):1643-1653.e3. doi:10.1016/j.ccell.2021.10.006