CAR-T細胞療法“三度”挑戰LBCL二線標準治療！兩項問鼎NEJM

文章來源：醫藥魔方Med

作者：木木

淋巴瘤是起源于淋巴造血系統的惡性腫瘤，根據世界衛生組織的疾病分類，淋巴瘤可分為霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤兩大類，非霍奇金淋巴瘤又可分為B細胞淋巴瘤和 T 細胞淋巴瘤，進而又分為諸多亞型。

大B細胞淋巴瘤（LBCL）約占非霍奇金淋巴瘤的30%，60%的LBCL患者一線采用R-CHOP化療方案可治愈，但一線治療失敗的人群預后往往較差，尤其是原發難治或早期（12個月內）進展的患者。

目前LBCL二線標準方案為挽救化療序貫自體造血干細胞移植，但只有年輕、一般狀況良好的患者能耐受移植，且約50%的患者對挽救化療不敏感，目前LBCL二線治愈率僅20%-35%^[1]，存在巨大未滿足的臨床需求。

近日召開的美國血液學年會（ASH）上，BELINDA研究^[2]、TRANSFORM研究和ZUMA-7研究^[3]接連公布詳細數據。

至此，全球三項CAR-T細胞療法對比標準治療方案（SOC）二線治療復發/難治淋巴瘤的3期臨床研究初步結果均已公布，TRANSFORM和ZUMA-7研究均達到預定主要終點，BELINDA研究則遺憾宣告失敗。其中，BELINDA和ZUMA-7同步發表在頂級期刊新英格蘭醫學雜志（NEJM）。

ZUMA-7：阿基侖賽

阿基侖賽是吉利德/Kite制藥開發的一款靶向CD19，CD28作為共刺激區的CAR-T細胞。2017年10月，FDA基于ZUMA-1研究批準其用于2線及以上療法后的R/R LBCL患者。今年6月份，阿基侖賽在中國獲批上市，是國內首個獲批的CAR-T細胞療法。

阿基侖賽二線治療復發/難治性LBCL的3期試驗（ZUMA-7）是一項全球多中心、隨機、開放標簽的3期研究，研究設計如下：

入組人數：359人（全球77個中心）

入組條件：一線免疫化療后難治或12個月內復發的大B細胞淋巴瘤患者，且適合接受自體移植

試驗組：阿基侖賽（axi-cel），橋接治療僅限于糖皮質激素

對照組：2-3個周期的挽救化療后達到CR/PR患者序貫HDT-ASCT

主要終點：基于盲法獨立中心評估的無事件生存期（EFS）

關鍵次要終點：總緩解率（ORR）、總生存期（OS）

中位隨訪24.9月，axi-cel組患者中位EFS相比SOC組顯著提高：8.3月 vs 2.0月，HR為0.40（95%CI 0.31-0.51，p＜0.001 ）。

關鍵次要終點方面，axi-cel組ORR顯著高于SOC組：83% vs 50%（p＜0.001），但中位OS兩組未見顯著差異：NR vs 35.1月，HR為0.73（95%CI：0.53-1.01，p=0.054）。

安全性方面，axi-cel和SOC組≥3級AEs發生率分別為91%和83%，axi-cel組≥3級細胞因子釋放綜合征（CRS）和神經事件（NE）發生率分別為6% 和21%。

此外，本次ASH大會公布的ZUMA-7研究患者報告結果（Patient-Reported Outcomes）顯示，隨機分組開始100天時， axi-cel組患者相比SOC組的生活質量（QoL）在多個維度上較基線顯著改善，包括EORTC QLQ-C30軀體功能評分、EORTC QLQ-C30總體健康狀況/生活質量評分、EQ-5D-5L視覺模擬量表等。

TRANSFORM研究：liso-cel

Lisocabtagene maraleucel（liso-cel）是BMS的一款靶向CD19，4-1BB作為共刺激區的CAR-T細胞。2021年2月，FDA基于TRANSCEND NHL 001研究批準其用于2線及以上治療后的R/R LBCL患者。

liso-cel二線復發或難治性 LBCL的TRANSFORM研究是一項全球多中心、隨機、開放標簽3期臨床研究，研究設計如下

入組人數：184人

入組條件：一線免疫化療后難治或12個月內復發的大B細胞淋巴瘤患者，且適合接受自體移植

試驗組：liso-cel（允許橋接治療，方案為預定的SOC組挽救化療方案）

對照組：3個周期的挽救化療后達到CR/PR患者序貫HDT-ASCT

主要終點：基于獨立委員會評估的無事件生存期（EFS）

關鍵次要終點：完全緩解（CR）、總生存期（OS）

中位隨訪6.2個月，liso-cel組患者中位EFS相比SOC組顯著提高：10.1月 vs 2.3月，HR為0.349（95%CI 0.229-0.530，p＜0.0001）。

關鍵次要終點方面，liso-cel組患者CR率顯著高于SOC組：66% vs39%（p＜0.0001），liso-cel組中位OS同樣顯著升高：NRvs 16.4月，HR為0.509（95%CI 0.258-1.004，p=0.0257）.

安全性方面，liso-cel和SOC組≥3級AEs發生率分別為92%和87%，liso-cel組≥3級CRS和NE發生率分別為1% 和4%。

同樣，本屆ASH大會公布的TRANSFORM研究患者報告結果（PRO）顯示（摘要#3845），隨機分組后128天時，liso-cel組患者較SOC組生活質量評分（EORTC QLQ-C30總體健康狀況/生活質量領域及疲勞領域）較基線水平顯著改善。

BELINDA研究：Tisagenlecleucel

Tisagenlecleucel（Kymriah）是諾華的一款靶向CD19，4-1BB作為共刺激區的CAR-T細胞。2017年8月，FDA基于ELIANA研究批準其用于25歲以下難治或2線以上治療后復發的B-ALL患者，2018年11月基于JULIET研究批準其用于接受過2線及以上療法后的R/R LBCL。

Tisagenlecleucel二線復發或難治性 LBCL的BELINDA研究是一項全球多中心、隨機、開放標簽的3期研究，研究設計如下：

入組人數：322人（全球65個中心）

入組條件：一線免疫化療后難治或12個月內復發的侵襲性B細胞非霍奇金淋巴瘤患者，且適合接受自體移植

試驗組：Tisagenlecleucel（需接受橋接治療，方案為預定的SOC組挽救化療方案）

對照組：3個周期的挽救化療后達到CR/PR患者序貫HDT-ASCT（第6周時PET-CT評估緩解不充分的患者可更換挽救化療方案）

主要終點：無事件生存期（EFS）

關鍵次要終點：總緩解率（ORR）、總生存期（OS）

中位隨訪10.0個月，Tisagenlecleucel組相比SOC組中位EFS未見顯著差異：3.0月 vs3.0月，HR為1.07（95%CI 0.82-1.04，p=0.61）。

關鍵次要終點方面，Tisagenlecleucel和SOC組12周時ORR分別為46.3% 和42.5%，中位OS分別為16.9月和15.3月，HR為0.95（95%CI：0.72-1.25）。

安全性方面，Tisagenlecleucel組和SOC組≥3級AEs發生率分別為84.0%和90.0%，Tisagenlecleucel組≥3級CRS和NE發生率分別為4.9% 和1.9%。

CAR-T細胞治療LBCL：Who、When、How?

盡管BELINDA研究遺憾宣布失敗，但通過和其他兩項研究細節上的對比，分析其失敗的可能原因，可以幫助我們更好地了解CAR-T細胞療法的應用前景。

BELINDA、TRANSFORM和ZUMA-7研究預先確定的挽救化療方案基本相同，但BELINDA研究允許第6周PET-CT評估緩解不充分的患者調整治療方案，最終SOC組和試驗組中分別有54%和12%中的患者接受第二種化療方案，但最終三項研究的對照組經挽救治療達CR/PR后接受ASCT的患者比例基本相似（BELINDA：32.5%；TRANSFOR：46%， ZUMA-7：36%），這從側面反映BELINDA研究中患者疾病風險更高[4]。

在橋接方案上，ZUMA-7嚴格限制僅可使用糖皮質激素，因此疾病迅速進展或伴大包塊的患者“因腫瘤影響需緊急治療”（requirement for urgent therapy due to tumor mass effects）而被排除在外，但BELINDA和TRANSFORM研究均允許患者接受挽救化療作為橋接治療，其中BELINDA研究試驗組中83.3%患者接受橋接治療，并且26%的患者在CAR-T輸注前發生疾病進展。既往已有研究指出需接受挽救化療作為橋接方案的患者CAR-T治療預后不佳，可能與疾病分期更晚、侵襲性更強有關[5]。（編者注：橋接治療，定義為從細胞過濾到開始清除淋巴細胞的化療期間所進行的針對淋巴瘤的治療）

因此，NEJM在對ZUMA-7和BELINDA研究的同期評論中指出，正如化療敏感性對自體造血干細胞移植(ASCT)的影響一樣，CAR-T治療前疾病狀態可能與預后直接相關，選擇合適的患者接受CAR-T治療至關重要。

參考資料：

[1] Sehn, Laurie H, and Gilles Salles. “Diffuse Large B-Cell Lymphoma.”The New England journal of medicine vol. 384,9 (2021): 842-858.doi:10.1056/NEJMra2027612

[2] Bishop, Michael R et al. “Second-Line Tisagenlecleucel or StandardCare in Aggressive B-Cell Lymphoma.” The New England journal of medicine,10.1056/NEJMoa2116596. 14 Dec. 2021, doi:10.1056/NEJMoa2116596

[3] Locke, Frederick L et al. “Axicabtagene Ciloleucel as Second-LineTherapy for Large B-Cell Lymphoma.” The New England journal of medicine,10.1056/NEJMoa2116133. 11 Dec. 2021, doi:10.1056/NEJMoa2116133

[4] Roschewski, Mark et al. “CAR T-Cell Therapy for Large B-CellLymphoma - Who, When, and How?.” The New England journal of medicine,10.1056/NEJMe2118899. 14 Dec. 2021, doi:10.1056/NEJMe2118899

[5] Pinnix, Chelsea C et al. “Bridging therapy prior to axicabtageneciloleucel for relapsed/refractory large B-cell lymphoma.” Blood advances vol.4,13 (2020): 2871-2883. doi:10.1182/bloodadvances.2020001837

[6]Sehn, L. H., & Salles, G. (2021). Diffuse Large B-Cell Lymphoma. The New England journal of medicine, 384(9), 842–858. https://doi.org/10.1056/NEJMra2027612