《細胞》重磅！中國科學家發現強效艾滋病治療和預防藥物

當艾滋病在上世紀80年代出現并且蔓延至全世界，這種致死率在初期超過90%的疾病，一度與死神劃上等號。進入90年代后，隨著抗逆轉錄病毒療法（ART）的誕生與發展，艾滋病開始變得有藥可治，逐漸變成一種可控的慢性病。

不過，艾滋病患者一旦停藥，病毒會迅速反彈，需要終生服藥的他們面臨著藥物毒性積累和病毒變異耐藥等問題。這時，艾滋病防治的下一個目標開始轉向功能性治愈，也就是在停藥后也能實現穩定的病毒控制。

在這之后，從被認為成功治愈的艾滋病患者“柏林病人”和“倫敦病人”，再到最近兩年陸續發現的未經治療而清除性治愈的案例，這些成功個例的不斷涌現點燃了人們對于真正治愈艾滋病的愿景，同時也提醒科學界，需要深入探討實現“穩定病毒控制”背后的病毒潛伏庫和免疫調節機制。

今天凌晨，在一項發表于《細胞》雜志的研究中，中國醫學科學院病原生物學研究所何玉先團隊與中國醫學科學院醫學實驗動物研究所薛婧團隊合作，篩選出兩個具有極強抗HIV活性的脂肽病毒融合抑制劑：LP-97和LP-98，并且在恒河猴實驗中證實了LP-98能夠有效治療、預防SHIV（一種HIV和猴免疫缺陷病毒的嵌合病毒），部分恒河猴甚至在停藥后實現了病毒穩定控制。

在HIV入侵細胞的過程中，有一個關鍵環節：病毒的GP41蛋白介導病毒與細胞膜融合，使病毒成功侵入細胞內部。而膜融合抑制劑的作用是與GP41結合，并阻斷其功能性多肽或其他小分子，從而阻止病毒入侵細胞。

在此前的十余年間，何玉先教授團隊一直在尋找HIV的脂肽病毒融合抑制劑。所謂脂肽病毒融合抑制劑，采用脂類化合物對多肽類膜融合抑制劑進行定點修飾，以提高多肽的穩定性和抗病毒活性。在此過程中，研究團隊已經篩選出一系列具有高度潛力的脂肽。

而在最新研究中，他們對LP-97和LP-98這兩種脂肽病毒融合抑制劑進行了深入研究。在離體測試中， LP-98對HIV表現出了更強的血清抑制活性。因此，研究團隊在感染SHIV的恒河猴模型中進一步研究了LP-98的效果。

▲HIV融合蛋白gp41結構及脂肽結構和抗病毒活性示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

實驗顯示，LP-98在感染SHIV的恒河猴中具有長期穩定的治療效果，該藥物在體內可低劑量使用，且發揮長效作用。那么，一旦停藥，LP-98抑制病毒的效果還能繼續維持嗎？

作者對21只感染SHIV的恒河猴給予LP-98治療，隨后觀察停藥后它們體內的病毒情況。結果發現，其中5只（約20%）恒河猴在停藥后仍能實現穩定的病毒控制，這正是研究團隊希望觀察到的理想狀態。與此同時，其余16只恒河猴則出現了持續或間歇性的病毒反彈。

究竟是哪些因素導致了病毒抑制效果的差異？研究團隊進一步分析了這些恒河猴的病毒潛伏庫特征，結果發現病毒潛伏的位置存在差異：停藥后能穩定控制病毒的恒河猴，它們的病毒潛伏庫以較低水平隱藏于腸系膜、腸旁等深部淋巴結。相比之下，停藥后病毒反彈的恒河猴，不僅病毒DNA濃度較高，而且潛伏位置包含了頸部、腋窩等淺表淋巴結。

▲LP-98治療猴病毒潛伏庫分布特征（圖片來源：參考資料[1]）

研究團隊要解決的下一個問題是，停藥之后，部分恒河猴是通過什么機制實現病毒控制（或部分控制）的？為此，他們通過基因編輯讓上述恒河猴體內的CD8+ T細胞失活，隨后病毒載量迅速反彈。通過比較不同恒河猴的病毒特異CD8+ T細胞應答，研究團隊發現，停藥后能控制病毒的恒河猴，其體內病毒特異性CD8+ T細胞反應更強、多功能CD8+ T細胞應答也明顯增加。

至此，這項研究在恒河猴模型中證實了LP-98對于治療SHIV，以及實現停藥后控制病毒的效果。隨后的實驗還帶來了更多驚喜：LP-98不僅能作為治療手段，還能有效預防SHIV或猴免疫缺陷病毒（SIV）感染。

在LP-98的暴露前預防實驗中，作者分別在靜脈注射SHIV前2小時、1周、2周，給恒河猴注射LP-98。結果顯示，在注射SHIV前2小時和1周注射LP-98的恒河猴得到了完全保護，而2周組則無明顯保護效果。這些實驗說明，該藥物暴露前預防用藥的有效保護期為1周。

此外，該研究還發現LP-98也可完全阻斷SIV經直腸和陰道途徑的攻擊。在1周給藥1次的情況下，直腸和陰道多次暴露在SIV中的恒河猴可完全阻斷感染，體內均未檢測到病毒RNA、病毒DNA和特異性抗體。

▲該研究揭示了病毒潛伏庫和免疫控制機制（圖片來源：參考資料[1]）

因此，研究團隊發現LP-98脂肽可作為有效的HIV治療和預防策略，并且揭示了病毒潛伏庫和免疫控制機制。何玉先教授表示，該研究中的脂肽HIV融合抑制劑不但具有極高的病毒抑制活性，在體內也具有長效作用，更適合艾滋病高危人群的用藥習慣。

注：原文有刪減

參考資料：

[1] Jing Xue et al., (2021) Efficient treatment and pre-exposure prophylaxis in rhesus macaques by an HIV fusion-inhibitory lipopeptide. Cell, https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)01382-9