諾華公布新工藝下的CD19 CAR-T首個(gè)臨床數(shù)據(jù) 療法制備時(shí)間＜2天

來源丨醫(yī)藥魔方Pro

文丨白露

12月13日，諾華在美國血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)上分享了其創(chuàng)新工藝制造的CAR-T用于彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）的首個(gè)人體試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

體外T細(xì)胞培養(yǎng)周期的延長，會(huì)使與提高抗腫瘤療效相關(guān)的原始和干細(xì)胞記憶T細(xì)胞亞群的CAR-T最終產(chǎn)物耗竭。

諾華的YTB323是一種自體CD19靶向CAR-T細(xì)胞療法，其制造過程采用一種稱為T-ChargeTM的創(chuàng)新簡化工藝，將體外培養(yǎng)時(shí)間縮短至約24小時(shí)，并且制造最終產(chǎn)品所需時(shí)間小于2天，消除了諸如長培養(yǎng)周期等復(fù)雜性。改進(jìn)的工藝流程在最終產(chǎn)品中保留了初始和干細(xì)胞記憶T細(xì)胞，預(yù)計(jì)這將延長CAR-T細(xì)胞持久性，進(jìn)而提高應(yīng)答率和應(yīng)答持續(xù)時(shí)間。

YTB323中，原始/干細(xì)胞記憶T細(xì)胞（CD45RO–/CCR7+）被保留。（來源：ASH官網(wǎng)）

YTB323與Kymriah具有相同的CAR轉(zhuǎn)基因。在一項(xiàng)小型試驗(yàn)中，諾華按照常規(guī)CD19 CAR-T療法的標(biāo)準(zhǔn)測試了低劑量水平下其療法的效果，發(fā)現(xiàn)YTB323應(yīng)答率遠(yuǎn)超Kymriah。目前，I期多中心劑量遞增研究（NCT03960840）旨在評(píng)估YTB323治療B細(xì)胞惡性腫瘤患者的安全性和初步療效。

患者接受3種不同劑量水平的單劑YTB323。劑量水平1（DL1）為 1–2.5×106個(gè)CAR+細(xì)胞、DL2為5–12.5×106個(gè)CAR+細(xì)胞、DL3為25–40×106個(gè)CAR+細(xì)胞。主要終點(diǎn)是前28天的劑量限制毒性（DLT）率以及確定的推薦II期劑量（RP2D）的安全性。次要終點(diǎn)是細(xì)胞動(dòng)力學(xué)、總緩解率（ORR）、應(yīng)答持續(xù)時(shí)間以及總生存率（OS）。

截至2021年4月16日，15例復(fù)發(fā)/難治性（r/r）DLBCL接受YTB323治療：DL1水平有4例，DL2水平有10，DL3水平有1例。中位年齡為65歲；大多數(shù)患者（60%）先前接受過2次治療，4例（27%）接受過自體造血干細(xì)胞移植（aHSCT）。

安全性方面，在可評(píng)估的15例患者中，4例（27%）被報(bào)告至少一種3級(jí)不良事件（AE），6例（40%）被報(bào)告至少一種4級(jí)AE，2例（13%）至少一種5級(jí)AE。最常見的3/4級(jí)不良事件為血小板減少、中性粒細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少。有4例（27%）患者出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征，其中3例（20%）為1/2級(jí)，1例（7%）為4級(jí)，符合DLT標(biāo)準(zhǔn)。在試驗(yàn)中有4例死亡，均與YTB323無關(guān)（2例疾病進(jìn)展、2例敗血癥）。

有效性方面，DL1水平下，4例患者在第3個(gè)月可評(píng)估療效，ORR和CR率均為25%（95%CI, 0.6%–80.6%）。DL2水平下，8例患者在第3個(gè)月可評(píng)估療效， ORR和CR率均為75%（95%CI，34.9%–96.8%）。雖然還不能評(píng)估長期持續(xù)性，但在這8例患者3個(gè)月的隨訪中，有3例通過流式細(xì)胞術(shù)還檢測到CAR表達(dá)（≥1%）。

來源：ASH官網(wǎng)

總的來說，在DL2水平時(shí)，YTB323顯示出良好的療效和安全性。當(dāng)前數(shù)據(jù)支持在r/r DLBCL 患者中繼續(xù)開發(fā)YTB323。該療法的DL3水平的試驗(yàn)正在招募患者。推薦II期劑量仍有待確定。

除此之外，諾華還在BCMA靶向的CAR-T療法（PHE885）中使用了該制備工藝，此療法被用于多發(fā)性骨髓瘤（MM），這也是強(qiáng)生和百時(shí)美施貴寶的目標(biāo)領(lǐng)域。同樣，PHE885還處于早期階段，ASH摘要僅提供了6例MM患者的數(shù)據(jù)，但在第二劑量水平的應(yīng)答率目前為100%。

強(qiáng)生在BCMA靶向CAR-T領(lǐng)域設(shè)立了一個(gè)高效標(biāo)準(zhǔn)，但諾華生物醫(yī)學(xué)研究院細(xì)胞療法研究負(fù)責(zé)人Jennifer Brogdon博士認(rèn)為，PHE885為該領(lǐng)域帶來了一些新的東西，她表示還未看到任何產(chǎn)品達(dá)到諾華在MM中展示的細(xì)胞動(dòng)力學(xué)的效果。

當(dāng)然，現(xiàn)在討論這兩個(gè)候選藥物的應(yīng)答持久性還為時(shí)尚早，但由于早期數(shù)據(jù)與諾華對T-Charge的預(yù)期一致，該團(tuán)隊(duì)已經(jīng)著手更嚴(yán)格的測試。“我們準(zhǔn)備在2022年將它們納入權(quán)威的注冊試驗(yàn)?！?諾華腫瘤和血液學(xué)發(fā)展全球負(fù)責(zé)人Jeff Legos博士說道。

參考資料：

1# 740 A First-in-Human Study ofYTB323, a Novel, Autologous CD19-Directed CAR-T Cell Therapy Manufactured Usingthe Novel T-ChargeTM platform, for the Treatment of Patients (Pts) withRelapsed/Refractory (r/r) Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL)（來源：ASH官網(wǎng)）

2# 2848 Preservation of T-CellStemness with a Novel Expansionless CAR-T Manufacturing Process, Which ReducesManufacturing Time to Less Than Two Days, Drives Enhanced CAR-T Cell Efficacy（來源：ASH官網(wǎng)）