微針技術在透皮給藥系統中的應用進展

微針是由硅、金屬或其他材料通過微電子制造技術或微鑄模技術制成的直徑為30~80μm，長度為幾百微米到幾毫米不等的細小的針。微針作為一種介于皮下注射和透皮貼劑之間的新型給藥制劑，可定向突破皮膚角質層屏障，在皮膚表面形成多個微米級別的機械孔道，顯著提高藥物的遞送效率；通過控制微針長度，可避免觸及真皮層豐富的毛細血管和神經末梢，降低或消除給藥過程產生的疼痛；另外，微針給藥方式便捷，可自行施用，無需專業人員操作，主要用于小分子藥物、蛋白多肽、疫苗等的經皮吸收，此外，在醫療美容方面也有廣泛的應用。

01 微針分類

根據藥物釋放機制的不同，微針可以分為實心微針、空心微針、涂層微針、可溶性微針和水凝膠微針5種類型。

實心微針是最早用于透皮遞藥的微針類型，實心微針刺入皮膚后，在皮膚表面形成微米級的孔道，之后移除實心微針，將藥物涂抹或用藥物貼片貼在刺穿部位，讓藥物制劑經孔道擴散，達到遞藥的目的。實心微針具有較好的機械性能，但由于針體材料主要為金屬和非降解聚合物，給藥過程中一旦出現斷針或者折損，就會導致針體滯留在皮膚內，給患者造成安全隱患。同時，固體微針產生的微孔道處于動態恢復過程，易造成給藥劑量不準確。

空心微針類似于小型化的注射器針頭，其刺進皮膚后，在壓力驅動下將藥物通過內部的孔道輸送進皮膚，可持續或間斷給藥，且藥物輸送的速度可調節。與其他類型微針相比，空心微針最主要的優勢是藥物制劑可以精確定量地主動遞送到皮膚內。空心微針不僅能通過現有的注射劑型進行藥物傳遞，無需額外研究開發新的劑型，還能根據病情需要控制給藥劑量。但是空心微針的需要在微針內部形成孔道，其制造工藝的要求更高，主要的制造方法有激光微加工、深度離子刻蝕反應、深度X射線影印術和濕化學刻蝕技術。

涂層微針就是將水溶性藥物制劑包被在實心微針的表面，形成一層藥物薄膜。在微針刺入皮膚之后，表面包被的藥物會從微針上溶解進入皮膚，之后移除微針，完成釋藥。目前載藥涂層微針的制備方法主要包括：浸漬法、輥式涂層、層層涂層和噴霧涂層法。其中，浸漬法操作簡單、成本低，是制備載藥涂層微針最常用的方法。與固體微針相比，涂層微針雖然能簡化給藥過程，但由于微針的比表面積有限，嚴重限制了涂層微針的載藥量。

可溶性微針是指利用生物可降解的水溶性聚合物或多糖，將藥物包封在針體中制備而成的微針。給藥時微針插入皮膚，針體與皮膚間質液接觸后溶解，藥物在局部釋放。與其他類型的微針相比，可溶性微針的制備工藝簡單、制備材料豐富交叉感染風險低、無尖銳廢棄物殘留，解決了硅、玻璃等微針針頭斷裂滯留于皮膚內難以處理的問題，且在一定程度上提高了微針的載藥量，擴大了微針的應用范圍。同時，根據治療需求選擇不同的制備材料及針體形狀，可制備出快速釋放、控釋、緩釋以及刺激響應釋放藥物等新型可溶性微針。

水凝膠微針是由水凝膠聚合基質制備而成，其制備方法與可溶微針相似。這種微針陣列在插入皮膚后迅速吸收間質液，導致水凝膠腫脹，在凝膠內產生連續暢通的孔道，藥物通過組織液滲透和擴散進入皮膚組織內。凝膠微針能夠在一定程度上抵抗皮膚孔隙閉合，插入皮膚后能夠被完整地取出。此外，通過調節水凝膠纖維的交聯密度，可以控制藥物釋放速率。

02 微針在透皮給藥系統中的應用

使用微針輔助克服皮膚屏障作用，進行藥品的經皮遞送不再需要對藥物的相對分子質量、溶解性、劑量等性質進行嚴格的篩選，可以被應用到從小分子經典藥物到大分子蛋白/抗體新藥以及疫苗等廣泛的藥物品類，大大拓寬了適用范圍，促進了透皮遞藥劑型的發展。

2.1 小分子藥物

利多卡因是一種經典局部麻醉藥物，通常通過注射給藥用于術前麻醉。在微針上包被（290.6±45.9）μg的利多卡因，可以在2min內快速釋放，且其能在37℃下存儲3周。此外，微針體外實驗結果顯示，在刺進皮膚后1、2和5min時利多卡因的釋放量分別是（200.8±43.9）、（224.2±39.3）和（244.1±19.6）μg，分別占總載藥量的69%、77%和84%，是EMLA（一種安全有效的皮膚表面麻醉藥，主要成分是利多卡因和丙胺卡因）遞送進皮膚內利多卡因量的22.0、13.6和14.0倍。

2.2 蛋白多肽

制備透明質酸可溶微針用于遞送單克隆抗體IgG，當透明質酸可溶微針在皮膚內溶解時，80%的IgG被吸收利用，且其三級構象在制備過程中基本未發生改變。離體皮膚穿刺實驗證明，微針在刺入皮膚后能迅速溶解釋放藥物，且能將藥物富集在表皮和真皮層。動物實驗結果表明，接種含IgG可溶微針的小鼠具有較高的血清流感特異性IgG抗體滴度，且接種可溶微針疫苗與肌肉注射相比，肺病毒清除率提高了1000倍。

胰島素作為治療糖尿病的主要藥物，給藥方式主要是多次注射和使用胰島素泵，這兩者都是侵入式給藥方式，使用不便且會引發一系列副作用，利用微晶交聯制備出一種凝膠微針貼片，微針的主要成分為聚乙烯醇，其尖端強度足夠刺穿干燥狀態的表皮，能高效遞送胰島素且針體的聚合物不會沉積于皮膚。裝載胰島素的微針藥動學和效率研究表明，其胰島素的經皮生物利用度超過了20%，僅需18min就可達到最大血藥濃度，且與胰島素注射筆相比具有更低的糖化血紅蛋白水平。該微針貼片不需冷藏，還可耐受60℃高溫，使用方便。

2.3 疫苗

大多數疫苗接種是通過肌內或皮下注射完成，與傳統的給藥方式相比，微針接種具有抗原穩定性高、用量小和強免疫原性等優勢，且微針接種通常不需要冷鏈保存，成本較低。使用可溶性微針對結核分枝桿菌分泌蛋白Ag85B DNA疫苗進行遞送以預防結核病。在小鼠體內進行給藥，當劑量較高（12.6μg）時，微針接種產生的免疫反應比肌內注射接種的反應強。表明，可溶性微針接種Ag85B DNA疫苗能提高疫苗的免疫活性，為結核病提供一種新的防治方法。

2.4 美容美體

近幾十年來，微針在美容美體領域也取得了重大進展，主要用于疤痕的治療、美白、除皺、黃褐斑及疤痕的治療等。通過微針的微小針頭刺激皮膚，短時間內使油性及毛孔堵塞性皮膚得到緩解，汗液能更好地從微通道排出體外；此外，利用微針在皮膚表面形成的微孔道，可增加各種凝膠、乳劑中的美白、去皺、修復等有效成分的吸收，達到理想的美容效果。目前，日本Cosmed制藥公司使用透明質酸鈉和膠原蛋白研發并上市了用于美白、祛斑的微針產品MicroHyala，這是世界上首 個成功上市的可溶性微針產品。

微針作為一種介于皮下注射和透皮貼劑之間的新型給藥制劑，近幾年已成為各大創新藥物公司的研究熱點。與傳統的注射給藥相比，微針的多陣列給藥能有效提高藥物在空間維度的均勻分布。尤其是對于淺表病灶的治療，微針可以直接將藥物遞送到病灶部位，生物利用度更高，對人體的損傷程度小，劑量控制更加容易，且疼痛感少。微針透皮遞藥技術的研究趨勢之一是將微針和其他透皮促滲技術或促滲劑連用以增加藥物的透皮吸收。經皮智能響應型微針遞藥系統是本領域的重要前沿和發展趨勢。隨著對微針遞藥系統的進一步研究，預期將會有更多的藥物可經微針應用于相關疾病的預防和治療。

參考文獻：

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