CDE發布生物標志物指導原則 新藥研發有了“守護神”

生物標志物對于新藥研發到底有多重要？

一項針對2011~2020年間臨床開發成功率和影響成功率因素的研究顯示，1779家公司的9704個臨床開發項目中，“使用生物標志物對患者預先進行篩選的藥物開發項目最終獲批的成功率達到15.9%，是未使用生物標志物的項目的2倍以上。生物標志物對患者進行篩選的作用在II期臨床試驗階段尤為明顯，將II期臨床項目成功進入III期的比例從28.3%提高到46.3%。”

隨著12月7日，CDE發布《生物標志物在抗腫瘤藥物臨床研發中應用的技術指導原則》，快速轉型升級中的中國創新藥研發又將迎來一場標志性的改變……

01 監管接軌科學

“Biomarker，將在新藥研發中發揮重大作用，需要整體、前瞻的設計。對快速轉型升級中的中國新藥行業更是如此。”普瑞基準創始人、CEO季序我在CDE文件發布的當天發在朋友圈的評價。

事實上，同CDE每次發布接軌ICH指導原則的意義一樣，都是從監管層面針對創新藥審評審批與國際接軌的一個重要舉措。

首先這一文件對生物標志物的定義、分類、開發、臨床應用等做出了明確。

關于生物標志物的定義，CDE在文件中明確：

生物標志物通常是指能被客觀測量和評價，反映生理或病理過程，以及對暴露或治療干預措施產生生物學效應的指標。

生物標志物的檢測可廣泛地應用于病人的篩查、診斷、臨床研究、指導用藥、預后等領域。

關于生物標志物的分類，文件根據根據功能特點的不同，將與藥物研發相關的生物標志物分為了六種類型：診斷性生物標志物、預后性生物標志物、預測性生物標志物、藥效學生物標志物、安全性生物標志物、監測性生物標志物。并舉例說明了各個生物標志物的作用，譬如，通過采用預測性生物標志物的富集研究設計，可精準篩選出潛在獲益的患者人群開展臨床試驗。基礎研究發現間變性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因是非小細胞肺癌(NSCLC)的關鍵驅動基因之一，在ALK抑制劑臨床研發中采用富集設計，選擇具有ALK融合基因的晚期NSCLC患者作為研究人群開展研究，可極大提高研發效率。

“這是CDE從監管層面建立起的分類框架”，季序我指出，此前，對生物標志物的定義、分類等從科學角度有明確的界定，此次政策出臺，給出了監管角度的界定，表明了CDE對生物標志物的重視。監管努力與科研的前沿接軌，在早期臨床試驗階段，甚至在臨床前研究階段，就有必要去探索生物標志物，去做前瞻性、系統性的規劃， “總體來說，監管部門現在是鼓勵藥企在早期臨床階段的時候，就去開展生物標志物的探索研究。”

“開發的流程也完全透明了。”一位診斷行業內人士透露，CDE規范了生物標志物的開發時機以及開發流程也是將伴隨診斷的開發流程透明化。

另一個方面，CDE在文件中還明確表示“不僅在藥物臨床研發階段探索和研究生物標志物，還應在藥品上市后繼續開展探索和研究，發揮其在藥物全生命周期中的作用，精準治療人群，控制患者安全性風險。” “從科學上來說，這是一個非常自然的事情。”季序我直言。例如，耐藥是腫瘤藥物不可回避的問題，而通過把“組學+生物信息”的手段引入已上市藥物的真實世界研究，可以獲得對耐藥機制更深刻的理解，甚至發現耐藥機制相關的生物標志物，將會有助于藥企進行后續研發，例如合理的藥物聯用的開發，充分挖掘藥物的臨床價值。同樣的邏輯也可能適用于尋找藥物安全性的生物標志物。

此外，在文件的第10頁“預測性生物標志物的應用”部分，CDE也明確指出“在抗腫瘤藥物研發過程中，通過應用預測性生物標志物篩選出最有可能從治療中獲益的優勢人群開展研究，是提高研發成功率的重要方法。”索元生物CFO陳紀正指出，這也是CDE發布這一指導原則的目標，即鼓勵藥企應用生物標志物來提高研發成功率。

02 新藥研發“守護神”

一款新藥從靶點確立到最終成藥上市需要花費十余年漫長的研發過程與上十億美金的投入，并且存在很高的研發風險，進入臨床I期的新藥最終成功上市的比例較低，如何提高新藥研發的成功率是全球的醫藥研發公司不斷追求的目標。

在新藥開發中引入生物標志物，能夠有效的提升藥物研發成功率，已成為新藥研發的共識。

在BIO與Informa Pharma Intelligence和QLS Advisors聯合發布的《2011~2020年間臨床開發成功率和影響成功率因素》報告中，對1779家公司的9704個臨床開發項目進行了分析，結果顯示，通過生物標志物對患者進行篩選與臨床開發的藥物成功率明顯高于沒有生物標志物的藥物研發。

從新藥研發成功率來看，使用生物標志物對患者預先進行篩選的藥物開發項目最終獲批的成功率達到15.9%，是未使用生物標志物的項目的2倍以上。生物標志物對患者進行篩選的作用在II期臨床試驗階段尤為明顯，將II期臨床項目成功進入III期的比例從28.3%提高到46.3%。

數據來源于BIO（Biotechnology Innovation Organization）、QLS（Quantitative Life Sciences）與Informa Pharma Intelligence聯合發布的《2011-2020年臨床研發成功率及其貢獻因素》報告

陳紀正對此表示認同，“通過開發預測性生物標志物引導藥物研發將有效提高藥物研發的成功率。”First in class藥物從臨床1期到最終順利上市，生物標志物發揮著重要作用，“有生物標志物的FIC藥物成功率是沒有生物標志物的一倍多。

雖然使用生物標志物在臨床III期試驗中的成功率可以達到68.2%，但是找到正確的藥物基因組生物標志物并不容易，這也導致在創新藥研發過程中大部分臨床試驗未能使用生物標志物。弗若斯特沙利文出具的行業研究報告數據顯示，使用生物標志物的臨床試驗在臨床I、II、III期試驗中的占比分別為9.38%、3.02%及6.69%，意味著在臨床III期試驗中約超過93%的試驗未使用生物標志物。

數據來源于BIO（Biotechnology Innovation Organization）、QLS（Quantitative Life Sciences）與Informa Pharma Intelligence聯合發布的《2011-2020年臨床研發成功率及其貢獻因素》報告，弗若斯特沙利文整理分析；NDA：提交新藥上市申請；BLA：生物制品上市申請。

而很多沒有生物標志物或沒有找到正確生物標志物的新藥在臨床研究中因為未能達到預設療效，導致臨床試驗失敗，而這些失敗的藥物通過尋找新的、正確的生物標志物進而找出藥敏性人群，進而大幅提升臨床試驗成功率，實現“死藥回生”。易瑞沙（吉非替尼）是當前治療惡性腫瘤常用的靶向藥物，但實際上，易瑞沙初始的臨床III期也曾失敗，彼時阿斯利康并未找到生物標志物，而最終由哈佛大學的兩家實驗室發現EGFR突變是易瑞沙的生物標志物，從而誕生了肺癌明星藥。

然而，尋找正確有效的生物標志物也并非易事。

“大部分首創新藥的研發會將靶點作為預測性生物標志物，并通過動物實驗或細胞株試驗得到預期內的結果。但生物信號傳導的復雜性及人體和動物或單一細胞株的巨大差異，可能導致這些預期結果未能在人體臨床試驗中得到驗證。”陳紀正解釋，“這說明生物標志物未見得是藥物靶標本身，比如輝瑞研發的cMet激酶抑制劑克唑替尼，針對cMet擴增的腫瘤未有很顯著的療效。但幸好克唑替尼被發現在很少見的一些含有ALK融合基因的肺癌病人中療效異常顯著。”正確生物標志物的發現讓輝瑞將ALK作為生物標志物指導克唑替尼治療這一小部分肺癌病人。由于其效果顯著，FDA在克唑替尼臨床二期試驗完成后即批準該藥上市。

對于國內創新藥企而言，生物標志物在新藥研發中重要意義的也正在逐漸被認清。“過去國內大部分平臺做都在做me-too/me-better，可以直接用已被發現的生物標志物，因此國內企業對開發新的生物標志物的重要性及難度的理解可能就沒那么深刻，但隨著中國出現做更多真正的FIC藥物的企業，將會更加重視生物標志物的研究。”陳紀正表示。

的確，生物標志物在藥物開發中的重要性越來越被行業重視，尤其是腫瘤領域。季序我指出，可以明顯看到產業當前的趨勢是，越來越多創新藥公司意識到生物標志物對創新藥研發的重要性，在新藥進入臨床試驗時積極研究和探索生物標志物，并且從過去的follow已知生物標志物（目前大部分由跨國藥企研究發現），逐漸開啟創新實踐，尋找全新、“原研”的生物標志物，實現源頭創新。