Nature里程碑：非小細胞肺癌新靶點——CLIP1-LTK

文章來源：醫藥魔方Pro

作者：心果

據全球數據統計，在所有類型的癌癥中，肺癌的死亡率最高，占癌癥相關死亡的19%，占全球總死亡的3%。而非小細胞肺癌（NSCLC）約占肺癌總數的85%，是最常見的肺癌類型。

致癌因子的發現揭示了NSCLC的發病機制。全面的分子分析表明，在76%的肺腺癌（NSCLC最常見的組織學亞型）樣本中，可以識別出受體酪氨酸激酶RAS-RAF通路中的致癌因子。這些突變包括體細胞突變（例如 KRAS、 EGFR 和 BRAF 突變）和融合體突變（例如 ROS1、 ALK 和 RET）。此外，也有研究利用轉錄組測序的方法在NSCLC中發現了其他致癌融合基因，如CD74-NRG1。

雖然相應激酶抑制劑的研發改善了治療策略，提高了患者的生存率，但目前尚未研制出針對大部分晚期NSCLC患者的靶向療法，因為這些患者的腫瘤缺乏已知的致癌因子。

11月24日，在Nature發表的一篇最新研究中，來自日本國立癌癥中心的研究人員利用團隊自主開發的肺癌基因組篩選平臺（LC-SCRUM-Asia）篩選潛在的肺癌致癌因子，通過一系列研究驗證，他們發現CLIP1-LTK是治療NSCLC的新靶點，使用抑制劑勞拉替尼（lorlatinib）治療首例攜帶CLIP1-LTK的NSCLC患者后，取得了良好的臨床結果。

首先，研究人員對LC-SCRUM-Asia篩查中未發現致癌基因的NSCLC病例樣本進行了全轉錄組測序（WTS），并在其中一位陽性樣本中發現了CLIP1-LTK致癌基因融合。通過進一步的RT-PCR技術、Sanger法測序法，以及分解熒光原位雜交（FISH）分析，最終證實該患者的腫瘤中存在編碼CLIP1-LTK蛋白的轉錄本。

對CLIP1-LTK融合的鑒定（來源：Nature）

接下來，研究人員證明了CLIP1-LTK蛋白可以形成二聚體（即蛋白質二聚化），從而激活CLIP1-LTK激酶。為了進一步證實CLIP1-LTK在體內的轉化活性，研究者將轉染了模擬病毒、CLIP1、LTK、CLIP1-LTK、CLIP1-LTK（K1140M）（帶有K1140M突變的CLIP1-LTK轉導細胞，該細胞可使融合蛋白激酶失活）的NIH3T3細胞皮下注射到裸鼠側壁。最終發現，只有注射了NIH3T3-CLIP1-LTK細胞的裸鼠長出了腫瘤，而注射NIH3T3- CLIP1-LTK（K1140M）細胞的小鼠并沒有發生腫瘤。這些結果表明，CLIP1-LTK是通過激活其激酶而誘導腫瘤發生發展。

CLIP1-LTK融合在體內的轉化活性（來源：Nature）

得益于上述結果，尋找CLIP1-LTK蛋白的激酶抑制劑將會有臨床治療意義。研究人員應用7種ALK酪氨酸激酶抑制劑（LTK和ALK有近80%的同源性激酶結構域），發現lorlatinib的效果最好。用這一抑制劑處理表達CLIP1-LTK的Ba/f3細胞，可抑制CLIP1-LTK激酶的活性，繼而抑制腫瘤細胞增殖并誘導凋亡。

最后，1例攜帶CLIP1-LTK的NSCLC患者接受了lorlatinib治療，該患者兩個月和5個月的隨訪CT圖像顯示原發腫瘤和多發轉移腫瘤發生了迅速和實質性的萎縮，PET 圖像顯示所有的原發腫瘤和轉移腫瘤在基線時對lorlatinib治療都有應答。這一積極的臨床反應表明攜帶 CLIP1-LTK的NSCLC患者可能是lorlatinib治療的受益者。

lorlatinib抑制CLIP1-LTK激酶活性，抑制腫瘤生長（來源：Nature）

總的來說，這項研究首次報道了LTK突變與致癌活性之間的關系，確定了CLIP1-LTK是NSCLC的一個新靶點，而且可以用lorlatinib治療目前無法治療的NSCLC患者。

注：原文有刪減

參考文獻：

1# Hiroki Izumi, Shingo Matsumoto, Jie Liu, et al. The CLIP1-LTK fusion is an oncogenic driver in non-small-cell lung cancer. Nature (2021)

2# Mohammad-Javad Sanaei, Atieh Pourbagheri-Sigaroodi, Vahid KavehRecent, et al. Recent advances in immune checkpoint therapy in non-small cell lung cancer and opportunities for nanoparticle-based therapy. European Journal of Pharmacology（2021）