減肥藥開發的新機會

文章來源：醫藥魔方Pro

作者：海默

要說什么是困擾當代人最多的問題，“肥胖”一定是其中之一。據Nature報道，自1975年以來，世界范圍內的人口肥胖率足足增加了2倍。在美國，有2/3的人口超重，超過1/3的成人和兒童肥胖，“減肥”成了當代人日常生活的“主旋律”。

隨著科學研究的深入，科學家們發現肥胖不僅僅影響外觀，還與我們的身體健康息息相關，超重的人患多種嚴重疾病的風險也會上升。例如，肥胖者更易患有2型糖尿病（T2D）、心血管疾病、結直腸癌、肝癌、膽囊癌等疾病，與體重正常的人相比死亡率也更高。在COVID-19大流行期間，研究人員還發現，患病后的死亡率會隨著身體質量指數（BMI）的增加而升高。這樣看來，“減肥”的確刻不容緩。

與肥胖密切相關的代謝和心理疾病（來源：Nature Reviews Drug Discovery）

導致肥胖的原因多種多樣，高熱量食物的流行、運動量減少、睡眠不足、精神壓力和抗癲癇或精神藥物的使用都會引起肥胖。同時，遺傳因素對體重的影響也不容忽視。我們經常會把“胖”與“自律”聯系在一起，但目前科學界普遍將肥胖歸為一種慢性退行性疾病。這就要求在肥胖相關的基礎和臨床研究領域更多投入，并鼓勵制藥公司制定體重管理策略，從醫學角度對體重進行科學干預。

受技術和社會等因素限制，尋找抗肥胖藥物（AOM）之路仍是困難重重。一直以來，我們對食欲控制的分子機制理解非常有限，直到過去20年間才發展到能進行藥物發現的程度。不僅如此，AOM往往伴隨著心血管（如西布曲明、芬氟拉明、右芬氟拉明）、自殺風險增加（如利莫那班）、藥物依賴和濫用等副作用，嚴重限制了AOM的應用。

食欲控制的分子機制（來源：Nature Reviews Drug Discovery）

直到最近，胰高血糖素樣肽1受體（GLP1R）激動劑類候選藥物在臨床試驗中表現優異，讓我們更有信心相信基于藥物的肥胖管理的可行性。今年6月4日，FDA批準了諾和諾德開發的Wegovy（司美格魯肽）注射液，用于至少患有一種體重相關疾病（高血壓或T2D等）的超重成年人或肥胖癥患者。這是FDA批準的第2個用于體重管理的GLP1R激動劑，2014年，利拉魯肽獲批用于治療成人肥胖。但與手術減肥相比，目前獲批的體重管理藥物仍遜色不少。理想的AOM應該能夠在減輕心血管疾病或其他并發癥風險的同時，可以大規模、可持續地減輕體重。

AOM與手術加肥效果對比（來源：Nature Reviews Drug Discovery）

11月23日發表在Nature Reviews Drug Discovery上的綜述文章回顧了藥物治療減肥的發展歷程，并討論了目前開發AOM面臨的挑戰和最新進展。

減肥藥物發展史

減肥藥物的發展歷程漫長而曲折，許多藥物因為安全性問題而最終退出市場。上個世紀，安非他命、甲狀腺激素、二硝基苯酚等藥物由于嚴重的不良反應，在獲得監管部門批準后不久即撤市。一些作用于中樞的擬交感神經藥物，如芬特明、安非拉酮等只能用作短效減肥藥物。

研究人員嘗試通過多種機制來開發減肥藥物，如線粒體解偶聯劑、擬交感神經藥物、5-羥色胺能激動劑、脂肪酶抑制劑等。但研究人員發現，當長期以可耐受劑量給藥時，往往無法實現平均體重減輕超過原始體重10%的目標，并且更嚴重的是，隨著體重的不斷減輕，許多嚴重的急性、慢性不良反應也隨之而來。

AOM主要通過控制能量平衡的外周或中樞途徑發揮作用，但很少有藥物能同時作用于這兩種途徑。例如，奧利司他只作用于胃腸道，對中樞神經系統沒有效果，可作為脂肪酶抑制劑，減少胃腸道對膳食脂肪的吸收。作用于中樞以增強飽腹感的AOM通常通過調節5-羥色胺能、去甲腎上腺素能或多巴胺能作用發揮減肥效果。

在美國和歐洲，奧利司他、納曲酮/安非他酮、利拉魯肽3 mg以及最近獲批的司美格魯肽2.4 mg已作為肥胖癥治療藥物獲批并被廣泛使用。安非他酮是多巴胺和去甲腎上腺素的再攝取抑制劑。雖然阿片類拮抗劑納曲酮在單藥治療中不會引起體重減輕，但它阻斷了下丘腦釋放的β-內啡肽激活的阿片受體的抑制作用，與安非他酮結合可減少食物攝入量。

2014年，利拉魯肽3 mg成為FDA首個獲批用于治療成人肥胖的GLP1 AOM藥物，2020年又獲批用于12歲及以上肥胖青少年的體重管理。在此之前，利拉魯肽其實是皮下注射的T2D治療藥物，每日用藥劑量為1.8 mg，并顯示出較低的心血管不良反應發生率。FDA最新批準的GLP1R激動劑司美格魯肽減肥效果令人驚喜。Ⅲ期臨床試驗結果顯示，與安慰劑組體重下降2.4%相比，用司美格魯肽治療68周后，肥胖或超重但未患有糖尿病的個體體重下降了14.9%。雖然典型的GLP1不良反應（主要是惡心、腹瀉、嘔吐和便秘）仍然普遍存在，但該藥物的耐受性通常良好。

新興減肥策略

雖然目前AOM仍面臨耐受性、安全性差的問題，但隨著藥物研發技術的提升，多個重要靶點還是在減肥藥物的研發中引發關注。

目前處于臨床階段的減肥藥物（來源：Nature Reviews Drug Discovery）

1. 腸促胰島素療法

腸促胰島素（incretin）是一類在腸道生成的具有促胰島素分泌作用的多肽激素，人體內的腸促胰島素主要包括胰高血糖素樣肽1（GLP1）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）。DPP4抑制劑可以間接提高GLP1和GIP的循環濃度，以改善血糖控制而不會出現低血糖風險。

GLP1相關候選藥物

在過去的幾十年中，腸促胰島素相關研究的進步和DPP4抑制劑的成功促使了一系列GLP1R激動劑藥物的獲批。當機體進食后，GLP-1可促進胰島素的分泌和胰島素β細胞的增長，可延緩胃排空并維持飽腹感，進而產生減肥的效果。GLP1R激動劑對機體內的關鍵外周器官及大腦的能量和葡萄糖代謝能產生直接和間接的影響。

GLP1對外周器官及大腦產生的影響（來源：Nature Reviews Drug Discovery）

2014年12月，利拉魯肽 3mg成為FDA第一個批準的用于治療肥胖癥的GLP1R激動劑，所用劑量為治療T2D的2倍左右。使用利拉魯肽治療1年后，受試者的平均體重下降了8%，對照組體重下降2.6%。接受利拉魯肽治療組中約有1/3的患者體重減輕超過5%，1/3患者體重減輕超10%；相比之下對照組中分別有27%和11%的受試者達到了上述效果。臨床試驗結果證明GLP1R激動劑可用于改善肥胖患者的新陳代謝并適度降低體重，同時降低心血管風險。

司美格魯肽2.4 mg于今年6月獲批用于肥胖或超重成人的慢性體重管理，所用劑量遠高于獲批治療T2D的劑量。在一項為期1年的Ⅱ期臨床研究中，日劑量約為高劑量利拉魯肽的10%，而體重減輕量約翻了一倍。一半受試者的體重減輕超過15%，1/3受試者體重減輕20%以上。在一項司美格魯肽Ⅲ期臨床試驗中，每周給藥1次治療68周后，未患有糖尿病的肥胖患者體重減輕了14.9%（對照組減輕了2.4%）；患有糖尿病的肥胖患者體重減輕了9.6%（對照組為-3.4%）。司美格魯肽在肥胖癥患者，尤其是患有糖尿病的肥胖癥患者中減輕體重的效果可謂具有變革性，為AOM藥物建立了新的治療標準。

目前仍有其他肽類藥物和小分子GLP1R激動劑處于臨床階段開發中，禮來的口服GLP1R激動劑GLPR-NPA目前正處于Ⅱ期臨床試驗階段。

GIP相關候選藥物

GIP又叫胃抑制肽，由小腸黏膜的K細胞產生，與GLP1同屬腸促胰島素家族。GIP是機體內一種重要的代謝激素，發揮多種生理作用，如抑制胃酸分泌、刺激胰島素釋放、抑制胃的蠕動和排空以及促進小腸液的分泌等。

GIP激動劑是否能用于治療肥胖癥和T2D仍不明確，有研究表明GIP的胰島素促進作用在T2D患者中減弱。但大量臨床前證據顯示，GIP人拮抗劑可以改善全身的能量和葡萄糖代謝，可能是通過改善中樞神經對瘦素的敏感性實現。總的來說，長效GIPR激動劑可降低體重并改善葡萄糖的攝取。目前，諾和諾德的長效GIPR激動劑正在進行治療T2D和肥胖癥的Ⅰ期臨床試驗。

2. 基于腸促胰島素的多激動劑

除了對選擇性GLP1R和GIP單一激動劑進行結構優化，考慮到哺乳動物體內調節能量平衡的激素遠不止一種，目前已有多種同時靶向GLP1R、GIP和/或胰高血糖素的多激動劑進入臨床階段研究。

目前已報道了兩種GIPR/GLP1R雙效激動劑的Ⅱ期臨床結果。諾和諾德與羅氏合作的NN9709在為期12周的T2D Ⅱ期臨床研究中降低了血糖、體重和總膽固醇，但體重降低與利拉魯肽相比沒有統計學差異。考慮到司美格魯肽2.4 mg在Ⅲ期臨床中的出色表現，2020年諾和諾德中止了NN9709的臨床開發。

禮來的tirzepatide是一種大分子多肽藥物，也是一種GIPR/GLP1R雙效激動劑，兼具降糖和減肥功效。臨床試驗SURPASS-4中，使用tirzepatide 15 mg的患者HbA1c水平降低了2.58%，對比對照組接受甘精胰島素治療的患者只降低了1.44%；體重方面，實驗組患者體重在52周內平均減輕了11.7 kg。禮來發布的Q3財報顯示，禮來已向FDA遞交了tirzepatide的新藥申請，有望在2022年登陸市場。

3. 瘦素、瘦素增敏劑和MC4激動劑

1994年瘦素（Leptin）的發現加深了科學界對外周激素如何向大腦發出信號以調節能量平衡的理解。瘦素的缺失會導致嚴重的代謝紊亂，包括極度進食、脂肪營養不良和下丘腦性閉經等。美曲普汀（metreleptin）于2014年獲FDA批準上市用于治療脂肪營養不良，瘦素補充劑在很大程度上改善了先天性瘦素缺乏患者的代謝和神經內分泌狀況。瘦素單藥使用減輕體重效果不明顯，與普蘭林肽（pramlintide）聯合使用有一定的減肥效果。此外臨床前實驗證實，celastrol和withaferin A等一些植物來源的小分子可通過改善機體對瘦素的敏感性來減輕體重。

瘦素通過激活ARC中的POMC神經元來調節能量代謝，并進一步激活MC4受體誘導大腦產生飽腹感。科學界對靶向MC4受體開發減肥藥物寄予厚望，然而目前開發的MC4受體激動劑往往會交叉刺激結構相關的MC1、MC3和MC5受體，這些受體在神經內分泌過程中起到重要作用，如頭發和皮膚的色素沉著、能量穩態和紅細胞分化等。目前有許多MC4受體激動劑因體重減輕不及預期、不良反應等原因中止臨床試驗，如禮來的LY2112688、諾和諾德的MC4-NN-0453、默克的MK-0493和阿斯利康的AZD2820等。

4. 胰島淀粉樣肽

胰島淀粉樣肽（IAPP）由胰島β細胞產生，是一種與胰島素共同分泌的肽類物質。IAPP可減少葡萄糖的產生和減緩食物在胃中的排空速度，通過集中控制飽腹感來減少食物的攝入。諾和諾德的長效IAPP類似物cagrilintide（AM833）此前公布了單藥治療II期試驗和與司美格魯肽 2.4 mg聯用的I期試驗。單藥試驗顯示治療26周后，AM8334.5 mg組體重下降10.8%，而安慰劑組體重僅下降3%，達到了研究的主要臨床終點，并顯示出良好的安全性和耐受性；與司美格魯肽聯合用藥試驗顯示，治療20周后，接受最高劑量治療的患者平均體重從基線95.1 kg下降了17.1%。

5. 胃饑餓素

胃饑餓素（Ghrelin）是一種主要由胃內P/D1細胞分泌的肽激素，作用于下丘腦以刺激食物的攝入。胃饑餓素可以抑制胰島素的分泌，有升高血糖的效果，并能導致體重的增加。但胃饑餓素能否作為治療肥胖的靶點仍具有爭議，據報道在體重較輕人群和厭食癥患者中，酰基-胃饑餓素的循環濃度升高，而在一些肥胖人群中濃度較低。目前為止，靶向胃饑餓素的藥物發現尚未發現經過臨床驗證的AOM藥物，但胃饑餓素仍是唯一已知的能夠增加饑餓感并有效激活驅動食欲的下丘腦AGRP神經元的循環信號。

除以上AOM藥物開發新策略外，線粒體解偶聯劑、GDF15和酪氨酸肽等方法也逐漸受到廣泛關注，被認為是有潛力的肥胖治療手段。

展望

AOM的開發受預測心血管安全性的動物模型翻譯價值有限以及相當大的患者異質性等因素限制，目前仍困難重重。肥胖癥患者通常是心血管疾病的高危人群，且往往患有使藥物安全性評價復雜化的并發癥。最近司美格魯肽和tirzepatide等的成功使人們重拾開發AOM的信心，兩個藥物均報道了遠超10%的平均體重下降。是否還有比美格魯肽和tirzepatide更優秀的AOM可以達到與減肥手術相當的效果，值得我們共同期待。

參考資料：

[1] Timo D. Müller et al. Anti-obesity drug discovery:advances and challenges. Nature Reviews Drug Discovery. 2021.

[2] Lilly Reports Robust Third-Quarter 2021 FinancialResults as Pipeline Success Strengthens Future Growth Potential.（來源：禮來官網）

[3] Novo Nordisk successfully completes AM833 phase 2trial and phase 1 combination trial with AM833 and semaglutide in obesity.（來源：PipelineReview.com）