1000億！吉利德、珍寶島大手筆入局 ADC有何魅力？

作者：茴香

2019年，阿斯利康斥資近70億美元，押注日本制藥企業第一三共，共同開發靶向HER2的抗體偶聯物藥物trastuzumab deruxtecan（DS-8201）；

2020年，吉利德宣布以210億美元收購抗體藥公司Immunomedics，因此獲得了首個抗體藥物偶聯物（ADC）Trodelvy；

2021年，珍寶島宣布將設立全資子公司，從事抗腫瘤ADC藥物的研發，項目擬總投資約17億元……

據不完全統計，自2019年至今，全球ADC藥物交易達1000億美元以上，包括榮昌生物、BMS等企業參與。

天價交易背后，ADC藥物到底有何魔力？

三代ADC“蛻變”

ADC藥物由單克隆抗體（mAb）、偶聯鏈（Linker）和細胞毒性小分子（cytotoxin/payload）三部分組成，通過一定偶聯技術，實現它們之間的合理組合。

“簡單來說，就是由ADC上的抗體與靶標的抗原進行結合，通過細胞的內吞作用，內吞入細胞內進行payload的釋放，之后與DNA的嵌合，微管蛋白的抑制等等，最后導致細胞的凋亡和死亡?！焙＝鸶襻t學總監——劉永升博士說道。

其實，早在20世紀初，諾貝爾醫學獎獲得者、德國科學家保羅·埃爾利希就已經提出ADC的概念，并稱呼為“魔法子彈”。

“ADC藥物按照發展歷史，分成三代?！?

第一代ADC

如絲裂霉素C、依達魯霉素、蒽環類，主要通過不可切割的連接劑（使用酰胺或琥珀酰亞胺間隔劑）與小鼠mAb偶聯。

2000年，首個抗體偶聯藥物獲得FDA批準用于治療急性粒細胞白血病，但因為穩定性等問題，之后撤市。

第二代ADC

隨著mAb技術發展，發現更強的抗癌小分子，與第一代ADC相比，第二代ADC具有更好的CMC特性。

然而，目前大多數第二代ADC的治療窗口很窄，原因是脫靶毒性、與未結合抗體的競爭以及藥物與抗體比率（DAR）為8的ADC的聚集或快速清除。

第三代ADC

在第一代和第二代的基礎上，對第三代的ADC藥物開發有非常好的基礎作用。

第三代ADC利用小分子藥物，與工程mAb的位點特異性結合，使DARs為2或4，無系統毒性增加，無未結合mAb，穩定性和藥動學改善，解聚速度慢，效價高，對抗原水平較低的細胞具有較高的活性。

ADC藥物－研發難點

近3年來，隨著資本狂潮的“入侵”，ADC藥物似乎大有下一個“PD-1”的跡象，一場激烈的“靶點戰”已在路上。

根據國盛證券研報顯示，目前全球ADC共有152個靶點項目，HER2占據榜首，為15%，亞軍EGFR為7%，TROP-2位居第三4%。

全球在研 ADC 藥物靶點分布

資料來源：國盛證券研究所

如何在這場“靶點戰”盛宴中拔得頭籌，是眾多研發企業急需思考的問題。

“ADC藥物，是通過偶聯鏈Linker將單抗，和小分子細胞毒藥物偶聯在一起，聯合成靶向生物藥，兼具單抗的精準靶向優勢和小分子細胞毒藥物的高效殺傷優勢，能夠降低藥物的系統性毒副作用，提高藥物治療窗并拓展抗體治療潛能。”劉永升介紹道。

“因此正確的靶標、抗體、Linker以及有效載荷（cytotoxic/payloads）是影響ADC藥物的四個關鍵因素?！眲⒂郎f，具體來看：

連接小分子細胞毒素藥物和單抗的Linker的結構，以及化學性質對ADC的藥效有重要影響，對特異性和安全性非常重要。Linker設計的前提是在血液循環中穩定，但達到一定狀態時能夠分解，以便能順利的在腫瘤部位釋放有毒物質。

同時，Linker在緩沖溶液中保持適當的穩定也非常重要的，如此方可開發出靜脈給藥的方式。

“當下，ADC類藥物正在進行多種新型有效載荷、新型連接技術以及各種工程抗體的研究，這些ADC有望實現更安全和更有效的抗腫瘤治療。再者雙抗、多抗等也是未來ADC藥物研發可以借鑒的思路之一?！彼J為。

如何找到理想靶標？

目前，ADC藥物主要應用于腫瘤領域，由于腫瘤細胞表面只存在有限數量的抗原，ADC輸送到腫瘤細胞的藥物量也很低，因此理想抗原靶點的選擇至關重要。

中國醫學科學院腫瘤醫院深圳醫院——高靜教授認為，理想的ADC靶標，需要滿足三點：

一是要在腫瘤細胞表面高表達，即靶點的抗原性較好；

二是要在正常組織中低表達或不表達，或至少表達限定在特定的組織中，以免產生一些不良的毒副反應；

三是其表達最好與患者的預后呈負相關性，即靶標表達的程度越高，患者的預后越差。

滿足以上三點，可能找到一個理想的靶標。

但理想與現實存在真實差異，如何將理論的內容，成功轉化為與臨床相結合的實踐，才是找到ADC藥物理想靶標的關鍵。

高靜教授表示，ADC藥物已經成為我國下一輪新藥研發的熱潮之一，“可以從一些特殊靶點入手，成為‘first-in-class’ADC藥物研究的特例?！?sup>[3]

經驗領域包括腫瘤、內分泌、呼吸、消化、風濕免疫等。協助多家Biotech公司及Biopharm公司進行醫學策略梳理及方案設計。

參考來源：

1、佰傲谷BioValley：ADC藥物？何方神圣

2、同寫意：困境與策略：漫談ADC藥物歷史、工藝與臨床開發

[3]：血液科：CSCO 速度 | 高靜教授：ADC藥物靶點的機遇與挑戰