獲批上市！近視「神藥」 終于擺脫裸奔陰影

11月18日，山東省眼科醫院發布消息，該院制劑0.01%硫酸阿托品滴眼液順利獲批上市。

至此，這個不少家長心中的近視「神藥」，終于擺脫了裸奔的陰影。

一定有人記得，在此之前，硫酸阿托品滴眼液的流通身份一直是院內制劑。

作為「省城里的搶手貨」，患者需要排長隊、托關系才能買到它。而醫生也需要冒險，才敢開出這個「處處受限」的藥物。

在某眼科論壇，有醫生曾寫下這樣一句話：「不知道從什么時候開始，我和患者都已經走在鋼絲上。我們不得不走下去，也不知道還要走多久。」

近視「神藥」神在哪？

去年6月，國家衛健委發布《中國眼健康白皮書》顯示，我國2018年兒童青少年總體近視率為53.6%，據推測，截至2020年底，我國5歲以上人口近視患病率將上升到51%，近視患者數快速上升至7.1億人。

「呵護好孩子的眼睛，擁有一個光明的未來。」2018年，一股強有力的聲音自上而下，教育部等八部門聯同印發關于《綜合防控兒童青少年近視實施方案》，提出到2023年，力爭實現全國兒童青少年總體近視率在2018年的基礎上每年降低0.5個百分點以上，近視高發省份每年降低1個百分點以上。

陣陣重錘，驚起近視防控的大潮濤濤。江西省衛健委一工作人員稱，兒童近視率一度成為重要的考核指標。

教育部官網截圖

次年，衛健委推出《兒童青少年近視防控適宜技術指南》等一系列文件。也是在這份官方《指南》里，出現了一個新名詞——低濃度阿托品。

這個原本流傳在家長圈的「神奇傳說」，正式走進國家層面的官方指南。

阿托品，一種M膽堿受體抑制劑。阿托品滴眼液因可使瞳孔括約肌和睫狀肌松弛，出現擴瞳、眼內壓升高和調節麻痹的作用，在臨床上主要用于散瞳驗光。它在近視領域的研究其實并不短暫。

上個世紀初，研究者發現使用阿托品似乎可以延緩近視加深。但當時的長期數據匱乏，有效性也不具備說服力。

實際上這也是當時大環境所導致的：幾十年前總體近視率并不高，阿托品控制近視進展并沒有引起足夠重視，研發進展緩慢。

2005年新加坡眼科研究所（SERI）在美國眼科學會Ophthalmology雜志發表的ATOM1臨床研究，將阿托品滴眼液重新拉回主流視野。

部分研究內容為臨床入組400名輕中度近視（100度至600度）的6～12歲兒童，平均分配至1%阿托品滴眼液組和安慰劑對照組，每晚給藥一滴持續兩年。結果顯示，1%阿托品滴眼液減少近視進展的程度為77%，延緩眼軸增長的程度為100%，差異具有統計學意義。

療效雖好，安全性上仍存在很大顧慮。根據實驗結果，1%阿托品滴眼液雖然沒有導致嚴重副作用，但小毛病頻發：瞳孔放大、畏光、視近模糊、紫外線暴露增加等問題頻繁出現。

此后新加坡于2006年、2017年陸續開展新的ATOM2與ATOM3臨床實驗，以評估不同濃度阿托品滴眼液的療效和安全性，其中ATOM2結果顯示，0.01%阿托品滴眼液具有最佳的獲益風險比。

ATOM2文獻截圖

同年，香港中文大學開展LAMP臨床研究，進一步探索最優給藥劑量。和新加坡采用歷史數據做對照相比，香港中文大學的實驗設置了嚴密的安慰劑組。

香港方面的數據顯示，相對安慰劑，0.05%、0.025%和0.01%阿托品滴眼液減少近視進展的程度分別為67%、43%和27%，延緩眼軸增長的程度分別為51%、29%、和12%。均無治療相關不良事件，耐受性良好。

至于藥物的作用機理，還在持續研究中。目前觀點認為阿托品并非通過抑制調節來控制近視，而是通過M受體拮抗的機制，直接作用于視網膜和鞏膜，減緩近視進展。

2017年，在實驗數據的背書下，美國眼科學會將低濃度阿托品控制近視進展的療效證據評估為1級。

同年，我國《兒童屈光矯正專家共識》（2017）提到，研究證實低濃度0.01%阿托品具有較好的近視控制效果（51%近視控制效果）并存在較少反彈。

參考文獻6截圖

但值得注意的是，這份《共識》里也專門強調：長期使用的安全性還有待于進一步的研究。

也許正是出于這一顧慮，硫酸阿托品的上市征程一直長路漫漫。

從試驗到獲批：等滴眼液過審，孩子都上大學了

在今天硫酸阿托品上市前，人民日益增長的美好生活和不平衡不充分的發展之間的矛盾，落在近視防控上也體現的淋漓盡致。

盡管諸多指南方案反反復復強調著減少近距離用眼、注意用眼姿勢、增加戶外活動，才是防控近視最重要的方法，但在具體實踐里，近視率猛增依舊是一個沉重的答案。

有家長反映，能借助一種外力來控制近視，既不耽誤學習時間又節省精力。就性價比看，低濃度阿托品滴眼液顯然備受青睞。

當硫酸阿托品在中國臺灣、中國香港、新加坡、印度等地開始流行時，我國大陸也開始出現代購現象。

但早期代購市場魚龍混雜，難以滿足大量的患者需求，炒作到虛高的價格也讓許多家長望而卻步。

好在，這片荒草叢生的處女地終于有「正規軍」入場。

2016年，沈陽的興齊眼藥獲得新加坡國立眼科獨家授權，拿到硫酸阿托品滴眼液10年臨床研究數據，宣布將布局國內市場。

不久后，興齊向藥監局遞交了兩個阿托品新藥的申請。

其中一個是仿制藥，適應癥為散瞳及睫狀肌麻痹，申報的是上市申請；另一個是2.4類新藥，對應「含有已知活性成份的新適應癥的制劑」類別，適應癥為延緩兒童近視進展，申報的是臨床試驗。

幾個月后，藥監局的回應是：同意興齊開展硫酸阿托品滴眼液延緩兒童近視進展的臨床試驗，但拒絕了3類仿制藥的申請。理由是興齊選用的參比制劑：中國臺灣麥迪森的產品安全有效性并不充分。

興齊眼藥2019年7月4日公告

實際上，無論是新加坡研究所還是香港中文大學開展的都屬于探索性臨床研究，不屬于嚴格意義上的隨機雙盲試驗，難以達到藥監局關于藥品注冊上市的要求。

據臨床試驗數據平臺，中國臺灣、中國香港、新加坡、美國、英國、印度等地關于阿托品緩解近視的臨床試驗均處于籌備或進行階段。

就進度來看，僅中國臺灣地區的臨床試驗目前的完善度和進度相對領先，已有上市藥品——也就是那款興齊眼藥選用的參比制劑、麥迪森的產品。

麥迪森產品的特殊之處在于：我國臺灣地區是在居民呼吁后，特批阿托品用于控制近視進展。

藥監局的拒絕，很可能源于對參比制劑試驗數據不足的考慮。

另一方面，興齊眼藥通過的2.4類新藥臨床試驗的申請也并不能一蹴而就。

2.4類藥的審評審批強調臨床價值，其中改良型新藥要求比改良前具有明顯的臨床優勢。11月底，由溫州醫科大學附屬眼視光醫院主導的硫酸阿托品滴眼液III期項目—2年期正式招募。

但從試驗招募到獲批上市，仍然需要很長的時間。

舉個例子，據丁香園Insight數據庫，興齊眼藥的另一款明星產品環孢素滴眼液于今年6月成功上市，從申報臨床到獲批上市一共歷時18年。

與臨床獲批的謹慎相比，在近視防控上，「一萬年太久，只爭朝夕」恐怕是大部分患者的切身感受。

有醫師介紹，近視度數和眼軸長度，與近視相關眼病如視網膜脫離、青光眼的發生有很大關系。所以，對于近視增長很快的孩子，在青少年期控制其度數增長，有很重要的意義。而近視增長速度和發生近視的年齡關聯性很大，也就是說，早近視的孩子使用0.01%阿托品滴眼液，比晚近視的孩子可能更有必要些。據臨床實驗的招募條件，年齡也多為6到12周歲的兒童近視患者。

患兒家長為此感到焦急無奈：「等眼藥水過審，孩子都上大學了。」

院內制劑困境：誰也不想做好事還膽戰心驚

山窮水盡疑無路，柳暗花明又一村。

根據遼寧省藥監局公開信息，2019年1月28日，該局批準沈陽興齊眼科醫院的硫酸阿托品滴眼液作為醫療機構制劑使用。

申請院內制劑后，興齊眼藥建立互聯網醫院，患者可以通過線上上傳病歷、檢查單和處方，興齊眼科醫院醫生審核的方式進行遠程購買。

眼科醫生張銘（化名）表示，這種「特殊方式」確實有助于緩解臨床需求，但為此讓自己在灰色地帶「裸奔」，他始終顧慮重重。

張銘介紹，理論上來說，戶外活動是預防近視的重要措施，而角膜塑形鏡結合低濃度阿托品則是目前控制近視增長速度的「最強組合」。

但在臨床上，戶外運動往往是醫生不可控的變量，角膜塑形鏡適應癥也有限，這使得低濃度阿托品控制近視進展的作用顯得格外重要。「近視的孩子越來越多，我們不可能放著有效手段不用。但是每一次開藥都讓我有些發怵。」

張銘所說「發怵」背后，正是這款藥物作為院內制劑存在的困境：無論臨床需求多大多急，都沒法規避這款眼藥水的「硬傷」——它暫時還不是正式獲批上市的藥物。

「畢竟不是完全經過我或者我們醫院獲得的藥品，自己的掌控程度弱了很多。」湖南省人民醫院眼科醫師肖放（化名）分享了一段親身經歷。

去前，有近視患兒來肖放的門診就診，他開具了低濃度硫酸阿托品滴眼液的處方。但在隨后的復查中，肖放發現患兒不但沒有出現近視減緩的跡象，反而發生了嚴重的瞳孔放大與畏光。

在反復問詢下，患兒家長說出了真相：在購買了一次興齊郵寄的眼藥水后，藥物的價格和效果都沒有達到家長對「神藥」的高預期。因此，他們經人介紹，選擇自行網購獸藥阿托品、配制更高濃度的眼藥水給患兒使用，導致了不良后果。

「意識到孩子對低濃度阿托品不敏感后，臨床上經常遇到家長自行配制藥物的情況。」肖放非常無奈，「萬一產生嚴重后果，我也沒辦法說清楚，畢竟處方都是我開的。」

某電商平臺的獸藥阿托品界面顯示依然有人自買自配藥物（某電商平臺截圖）

除了獲批的尷尬外，藥品適應癥的模糊也是肖放擔心的一點。

在興齊眼藥的院內制劑上，目前寫的適應癥為NITM（近距工作誘導的短暫性近視），但興齊目前申報并進行臨床試驗的2.4類藥物的適應癥卻是延緩兒童近視進展。在興齊眼藥的問答會上，興齊對此的解釋是兩種適應癥各不相同。

但肖放目前開具的處方里，適應癥都是延緩或者控制兒童近視進展。

圖源：興齊眼藥業績說明會截圖

此外，據2019年《南方日報》報道，興齊眼藥以院內制劑形式進行網上售賣的行為本身就值得商榷。

南方日報在文中稱：「院內制劑通常只能在本醫療機構內使用，要想在市場上流通，得獲得國藥準字文號。即便是其他醫院要用，也要向當地藥監部門提交調劑申請。而以網絡郵寄的方式售賣院內制劑，可能涉及到法律問題。」

不過，這個問題在兩年后的今天，有醫院給出了新的解法。

被困住的醫生和患者們，似乎迎來第一道曙光。

注：原文有刪減

參考資料：

1.AtropinefortheTreatmentofChildhoodMyopia.

2.AtropinefortheTreatmentofChildhoodMyopia:SafetyandEfficacyof0.5%,0.1%,and0.01%Doses(AtropinefortheTreatmentofMyopia2).

3.Five-YearClinicalTrialonAtropinefortheTreatmentofMyopia2.

4.Low-ConcentrationAtropineforMyopiaProgression(LAMP)Study.

5.AtropineforthePreventionofMyopiaProgressioninChildren:AReportbytheAmericanAcademyofOphthalmology

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7.宮博騰,魏瑞華.阿托品控制近視相關機制研究進展[J].中華實驗眼科雜志,2018,36(12):951-955.DOI:10.3760/cma.j.issn.2095-0160.2018.12.011