RNAi療法熱潮！諾和諾德、GSK2接連出手 兩大宗交易超43億美元

文章來(lái)源：醫(yī)藥魔方Pro

作者：黎元

RNA干擾（RNAi）療法在2021年的熱度持續(xù)上升。在2021 H1，RNAi療法獲得了1.96億美元的融資和制藥巨頭羅氏、渤健的兩項(xiàng)相關(guān)合作。

在2021 H2，翰森制藥在10月份就RNAi療法達(dá)成了兩項(xiàng)合作，合作總金額最高超17.5億美元。本月，RNAi療法再度備受矚目，先是11月18日諾和諾德以33億美元收購(gòu)了RNAi療法公司Dicerna Pharmaceuticals，再到11月22日，GSK宣布與Arrowhead Pharmaceuticals達(dá)成超10億美元合作。

RNAi療法主要利用小干擾RNA（siRNA）分子與靶基因的信使RNA（mRNA）結(jié)合并沉默其表達(dá)來(lái)達(dá)到抑制基因表達(dá)的作用。

自1998年生物學(xué)家Andrew Fire和Craig Mello發(fā)現(xiàn)RNAi現(xiàn)象以來(lái)，經(jīng)過(guò)20多年的發(fā)展，目前已有4款RNAi療法獲批上市，分別是lumasiran（高草酸尿癥）、givosiran（肝性卟啉癥）、patisiran（轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病）和inclisiran（高膽固醇血癥、混合型高脂血癥），另有超50款藥物處于臨床開(kāi)發(fā)階段。

接下來(lái)，重點(diǎn)介紹一下11月的兩個(gè)大額交易事件。

（一）諾和諾德33億美元收購(gòu)Dicerna

Dicerna由Douglas Fambrough、James Jenson、Roberto Guerciolini創(chuàng)立于2007年， Fambrough于2010年開(kāi)始擔(dān)任Dicerna CEO一職，現(xiàn)在他也是公司的董事長(zhǎng)。在Dicerna之前，F(xiàn)ambrough 在2003年聯(lián)合創(chuàng)立了Sirna Therapeutics，Sirna也是一家開(kāi)發(fā)RNAi療法的公司，后在2006年被默沙東以11億美元收購(gòu)。

Dicerna的技術(shù)有GalXC（肝臟靶向）和GalXC-Plus（肝外靶向）。

GalNAc：N-乙酰半乳糖胺，ASGPR：去唾液酸糖蛋白，Dicer：一種核糖核酸內(nèi)切酶，能降解mRNA，RISC：RNA-induced silencing complex（來(lái)源：Dicerna）

Dicerna管線中有多款在研產(chǎn)品，最快的是Nedosiran，已進(jìn)入臨床III期，療法開(kāi)發(fā)的合作對(duì)象有羅氏、禮來(lái)、諾和諾德、勃林格殷格翰、Alexion（2020年被阿斯利康以390億美元收購(gòu)）等。

來(lái)源：Dicerna

重點(diǎn)產(chǎn)品：

（1）Nedosiran，治療高草酸尿癥（PH）

原發(fā)性高草酸尿癥是一種超罕見(jiàn)、危及生命的遺傳病，根據(jù)不同的基因突變分為三種亞型PH1、PH2和PH3。這些基因突變導(dǎo)致代謝酶產(chǎn)生不足，使得草酸鹽過(guò)量積累，從而引發(fā)復(fù)發(fā)性腎結(jié)石、腎鈣質(zhì)沉著癥和慢性腎病，甚至有可能進(jìn)展為終末期腎病。

Nedosiran通過(guò)與肝乳酸脫氫酶（LDH）mRNA結(jié)合，抑制肝乳酸脫氫酶的表達(dá)，LDH是草酸鹽過(guò)度生成最后一個(gè)步驟的關(guān)鍵代謝酶，因此nedosiran能治療所有亞型的原發(fā)性高草酸尿癥。

來(lái)源：Dicerna

11月5日，Dicerna公布了nedosiran在一項(xiàng)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中獲得的積極結(jié)果，這項(xiàng)試驗(yàn)達(dá)到了主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)。在PH1亞型患者中，與安慰劑相比，nedosiran治療的患者尿液中的草酸鹽量相較于基線顯著降低（p<0.001），而且在第90天后連續(xù)兩次或多次隨訪時(shí)，nedosiran治療的患者達(dá)到并維持正常或接近正常尿液中的草酸鹽排泄的比例顯著更高（p= 0.0025）。

（2）RG6346，與羅氏合作開(kāi)發(fā)（羅氏負(fù)責(zé)臨床I期后的研發(fā)），治療慢性乙肝病毒感染

RG6346的目的是選擇性敲低肝細(xì)胞中病毒性乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)的 mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)。HBsAg 是 HBV 病毒生命周期所必需的，也是用于確定慢性 HBV 病毒活動(dòng)程度的標(biāo)志物。

（3）Belcesiran，治療α-1 抗胰蛋白酶 (AAT) 缺乏相關(guān)性肝病 (AATLD)

α-1 抗胰蛋白酶缺乏癥 (AATD)是一種罕見(jiàn)的遺傳性疾病，可導(dǎo)致兒童肝臟疾病和成人肝臟和肺部疾病。AATD是由 SERPINA1 基因突變引起的。在患有 AATLD 的人中，肝臟會(huì)產(chǎn)生異常形式的 AAT 蛋白，這種蛋白易于在肝臟中聚集并導(dǎo)致肝臟疾病。

（4）DCR-AUD，治療酒精成癮（alcohol use disorder，AUD）

AUD癥狀可能包括強(qiáng)迫性飲酒、無(wú)節(jié)制飲酒或不飲酒時(shí)的負(fù)面情緒，是一種精神疾病。DCR-AUD 目的是選擇性沉默肝臟中的 ALDH2 mRNA 表達(dá)，ALDH2是一種將乙醛轉(zhuǎn)化為乙酸的酶。

在肝臟中，酒精代謝主要分兩步進(jìn)行，酒精首先通過(guò)乙醇脫氫酶 (ADH) 轉(zhuǎn)化為乙醛，然后通過(guò) ALDH2 轉(zhuǎn)化為乙酸。

來(lái)源：Dicerna

DCR-AUD通過(guò)“模擬”天然ALDH2酶突變治療AUD。有些人（主要是亞洲血統(tǒng)的人）天生就在編碼ALDH2 酶的一個(gè)或兩個(gè)基因拷貝中發(fā)生了自然突變。在患有 ALDH2 突變的人群中，即使是少量飲酒也會(huì)導(dǎo)致像潮紅、頭痛、惡心、“宿醉”等反應(yīng)（乙醛積聚），這些個(gè)體患AUD的風(fēng)險(xiǎn)更低。

諾和諾德對(duì)Dicerna的“垂涎”可能要始于2019年的合作，目前與Dicerna的合作項(xiàng)目中已開(kāi)展了30多個(gè)肝臟靶點(diǎn)的研究探索，適應(yīng)證覆蓋慢性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、2型糖尿病、肥胖、罕見(jiàn)疾病等。

諾和諾德是代謝疾病療法領(lǐng)域的巨頭，而RNAi療法目前最大的靶器官是肝臟，也是代謝疾病靶點(diǎn)最多的器官。此次收購(gòu)對(duì)于諾和諾德加深RNAi療法布局和擴(kuò)充未來(lái)代謝疾病療法版圖都十分有利。

（二）GSK的RNA療法布局

GSK“看上”了Arrowhead的ARO-HSD，這是一款治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的RNAi療法，目前處于I期臨床。根據(jù)協(xié)議，GSK 將獲得ARO-HSD在大中華區(qū)以外所有地區(qū)開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的獨(dú)家許可，許可將由 Arrowhead 保留，ARO-HSD在這些地區(qū)的進(jìn)一步臨床開(kāi)發(fā)和商業(yè)化也將由 GSK 全權(quán)負(fù)責(zé)。

ARO-HSD的治療目的是減少HSD17B13酶的產(chǎn)生，這是一種參與激素、脂肪酸和膽汁酸代謝的酶。此前的多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，HSD17B13酶的功能喪失突變可降低酒精相關(guān)和非酒精相關(guān)的肝病的發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)。

在6月23日的EASL國(guó)際肝臟大會(huì)上，Arrowhead公布了AROHSD1001的積極中期結(jié)果。第71天進(jìn)行的肝活檢測(cè)量顯示5例NASH疑似患者均顯示出強(qiáng)烈的藥效學(xué)效應(yīng)；HSD17B13 mRNA平均降低了84%；HSD17B13蛋白降低了83%以上，其中2例患者的HSD17B13蛋白降低了92%和97%；ALT比基線平均降低了46%。

NASH疑似患者中ALT的下降（來(lái)源：Arrowhead）

而且ARO-HSD耐受性良好，ARO-HSD或安慰劑組的受試者之間的不良事件相似，沒(méi)有ARO-HSD相關(guān)的3級(jí)或4級(jí)實(shí)驗(yàn)室異常（laboratory abnormalities），沒(méi)有與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。

Arrowhead所擁有的在研RNAi療法多達(dá)16款，僅次于Alnylam Pharmaceuticals，第三為被諾和諾德收購(gòu)的Dicerna。與Arrowhead達(dá)成許可合作的“座上賓”也非常多，包括武田、安進(jìn)、強(qiáng)生等。

來(lái)源：Arrowhead

此次ARO-HSD許可的獲得是GSK在RNA靶向療法上的第二次布局。GSK曾在2010年3月與Ionis Pharmaceuticals達(dá)成了多達(dá)6個(gè)反義寡核苷酸（ASO）療法的合作。2019年8月，在藥物獲得積極的II期臨床結(jié)果后，GSK行使選擇權(quán)，獲得了兩款乙型肝炎ASO療法的許可。

注：原文有刪減

參考資料：

[1] Novo Nordisk to Acquire Dicerna（來(lái)源：Dicerna）

[2] Dicerna Presents PHYOX?2 and Primary Hyperoxaluria Healthcare Utilization Data at American Society of Nephrology (ASN) Kidney Week 2021（來(lái)源：Dicerna）

[3] Arrowhead Pharmaceuticals Enters Exclusive License Agreement with GSK for ARO-HSD（來(lái)源：Arrowhead）

[4] Arrowhead Presents Positive Interim Clinical Data on ARO-HSD Treatment in Patients with Suspected NASH at EASL International Liver Congress（來(lái)源：Arrowhead）

[5] GSK and Isis Pharmaceuticals Collaborate on RNA Therapeutics for Rare and Infectious Diseases（來(lái)源：PR Newswire）

[6] Ionis licenses hepatitis B program to GSK（來(lái)源：PR Newswire）