晶晶亮 透心涼——常見(jiàn)凝膠外用劑型的發(fā)展現(xiàn)狀及趨勢(shì)

凝膠是一種特殊的分散體系，沒(méi)有流動(dòng)性，但內(nèi)部常含有大量液體。將凝膠用于藥品制劑，具有載藥量豐富、作用持久及易去除等優(yōu)點(diǎn)，敷在皮膚上有冰冰涼涼的感覺(jué)，是常見(jiàn)的外用藥劑型。一般含凝膠成分的外用劑型包括巴布膏（即水凝膠貼劑）和外用凝膠劑（即一般涂抹型凝膠劑）。

1、巴布膏

起源和簡(jiǎn)介

巴布膏劑型源自日本，“巴布”二字即為其日語(yǔ)名（パップ剤）的音譯，以區(qū)別于傳統(tǒng)的貼膏劑（テープ剤）。在歐美國(guó)家，巴布膏劑通常譯作cataplasm，poultice或hydrogelpatch（水凝膠貼）。傳統(tǒng)的日本巴布劑指的是泥罨（yǎn）劑，即泥糊狀敷藥，起源于古時(shí)候日本婦女搗爛蔬菜水果后制成泥狀膜敷臉。20世紀(jì)70年代，隨著巴布膏在日本的工業(yè)化生產(chǎn)，該劑型被大量應(yīng)用并于80年代引入中國(guó)及歐美市場(chǎng)。

巴布膏劑通常由三層結(jié)構(gòu)組成：背襯層、膏體層和保護(hù)膜。其中膏體層又稱藥物儲(chǔ)庫(kù)，是巴布膏最主要的結(jié)構(gòu)層，通常也是最厚的一層，由水凝膠基質(zhì)構(gòu)成，中（西）藥物粉末或中藥提取浸膏分散其中。

圖2 傳統(tǒng)巴布膏劑的結(jié)構(gòu)示意圖

相比傳統(tǒng)橡膠貼膏的優(yōu)勢(shì)

1）從厚度和載藥量來(lái)看：傳統(tǒng)橡膠膏劑厚度只有0.1mm左右，且由于橡膠的藥物兼容性不佳，藥物含量通常僅為百分之幾。而巴布膏基質(zhì)厚度可達(dá)1-3mm，加之其獨(dú)特的三維網(wǎng)狀立體結(jié)構(gòu)使容藥量更大（可達(dá)到30%以上）。所以巴布膏劑的載藥量大，非常適合多組分，大劑量的用藥特點(diǎn)，尤其可以滿足中藥外用貼劑對(duì)高載藥量的需求。

圖3 橡膠貼膏示意圖

2）從透氣性方面來(lái)看：橡膠貼膏即使在打孔后透氣性仍然較差，長(zhǎng)時(shí)間貼敷會(huì)造成局部皮膚捂白不適。巴布膏劑的背襯材料則通常為無(wú)紡布，該材料透水、透氣，不阻礙皮膚的正常呼吸，貼敷較舒適。

3）其他優(yōu)勢(shì)：巴布膏中含有大量水分（通常大于50%）,有助于軟化角質(zhì)層。此外，它的保溫性也更好，利于進(jìn)一步打開(kāi)角質(zhì)層，增進(jìn)透皮吸收。許多巴布膏劑中還加入了促透皮吸收劑，額外地提高了透皮效率，利于藥效的發(fā)揮。巴布膏劑不受胃腸道降解失活的影響，可以在減低藥物臟器毒性的同時(shí)，減少由藥物體內(nèi)代謝造成的個(gè)體用藥差異，并提高生物利用度。

發(fā)展方向

根據(jù)巴布膏的劑型特點(diǎn)及優(yōu)勢(shì)和技術(shù)發(fā)展情況，其在藥用領(lǐng)域的發(fā)展趨勢(shì)可以概括為三個(gè)主要的大方向：1）將傳統(tǒng)外用膏劑改造成巴布膏劑。2）將傳統(tǒng)口服劑、注射劑改造成巴布膏劑。3）利用藥物制劑學(xué)新技術(shù)改造現(xiàn)有巴布膏劑，提升其性能。

主要國(guó)家市場(chǎng)

由于文化和地域原因，巴布膏更廣泛使用的地區(qū)為日本、中國(guó)及韓國(guó)等東亞國(guó)家，而非歐美國(guó)家。中日韓三國(guó)中，又以日韓市場(chǎng)更為成熟。巴布膏在起源國(guó)家日本目前市場(chǎng)已進(jìn)入到市場(chǎng)溢出階段，主要原因?yàn)榘筒几嘣谒幤奉I(lǐng)域的應(yīng)用已經(jīng)飽和，使用范圍受限（主要集中于非甾體消炎鎮(zhèn)痛，而醫(yī)美護(hù)膚方向雖有發(fā)展空間，但已不屬于藥品領(lǐng)域）。作為藥品，巴布膏在韓國(guó)市場(chǎng)近幾年也基本保持穩(wěn)定，但在醫(yī)美護(hù)膚領(lǐng)域正在得到廣泛應(yīng)用。我國(guó)巴布膏市場(chǎng)正處于快速成長(zhǎng)期，因技術(shù)引進(jìn)的時(shí)間相對(duì)不長(zhǎng)，競(jìng)爭(zhēng)未達(dá)飽和，還有較大的市場(chǎng)增長(zhǎng)潛力。2020年首次超過(guò)了日本，成為亞洲地區(qū)巴布膏劑的第一大市場(chǎng)。

據(jù)中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)信息中心不完全統(tǒng)計(jì)，2016-2020年日本巴布膏藥品總體市場(chǎng)規(guī)模穩(wěn)中有降，2020年約為2.2億美元，市場(chǎng)規(guī)模的下滑主要由銷量的下降所致。韓國(guó)同期市場(chǎng)規(guī)模基本維持在0.3億美元左右。中國(guó)同期銷售額和銷售量均大幅增長(zhǎng)，復(fù)合年均增長(zhǎng)率分別達(dá)36.0%和37.8%，說(shuō)明其市場(chǎng)規(guī)模的增長(zhǎng)主要是因?yàn)殇N量上漲。

圖4 日韓中巴布膏劑（僅藥品）2016-2020年銷售額（億美元）

數(shù)據(jù)來(lái)源：中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)信息中心

圖5 日韓中巴布膏劑（僅藥品）

2016-2020年銷售量（億單位）

注：這里單位指包裝最小單位，如貼、支等，下同

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2、外用凝膠劑

定義及分類

外用凝膠劑（TopicalGels）指藥物與基質(zhì)制成的半固體或稠厚液體制劑，該制劑具有凝膠特性，經(jīng)皮膚或經(jīng)粘膜給藥。根據(jù)親水性的不同，外用凝膠劑又可分為水性凝膠劑（HydroGels）和油性凝膠劑（OrganoGels）兩大類。

圖6 凝膠外觀圖

劑型優(yōu)勢(shì)

臨床中常用的其他傳統(tǒng)外用劑型如軟膏劑、霜?jiǎng)⑾磩┖筒羷┑龋３４嬖谕坎疾痪鶆颉⒐尾湟挛铩⒁讚]發(fā)、流散等缺點(diǎn)和使用局限。而外用凝膠劑含有以物理交聯(lián)形成的高分子基質(zhì)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)以及其中充滿不能自由流動(dòng)的溶劑，成為了具有彈性或黏彈性的半固體性質(zhì)，有效地避免了其他傳統(tǒng)外用劑型的確定，使其局限性得到了廣泛拓展。

外用凝膠劑的優(yōu)點(diǎn)主要表現(xiàn)在以下幾方面：1）質(zhì)地均勻細(xì)膩，不粘膩，易水洗，具有良好的延展性，涂布后在皮膚或粘膜表面形成透明薄膜，在患處形成保護(hù)層。2）較之普通液體藥物，其黏合性，附著性更強(qiáng)，滯留時(shí)間更長(zhǎng)，利于藥物的釋放和吸收，有助于藥效的發(fā)揮。3）具備優(yōu)良的生物可降解性和生物親和性，同時(shí)適用于制備極性/非極性的藥物。4）凝膠具有一定的保水作用，可以更好地促進(jìn)藥物透皮吸收，也可吸收組織滲出液。5）凝膠基質(zhì)揮發(fā)引起局部降溫還會(huì)為涂抹患處帶來(lái)清涼感，使用體驗(yàn)佳。

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發(fā)展趨勢(shì)

傳統(tǒng)外用凝膠劑的活性藥物成分通常為化學(xué)藥（如布洛芬、甲硝銼、克林霉素等）。近年，市場(chǎng)上涌現(xiàn)出了一些以生物藥為活性成分的外用凝膠劑，尤其以各類重組表達(dá)的蛋白為主流，包括重組人堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子凝膠、重組人干擾素凝膠、重組人表皮生長(zhǎng)因子凝膠等。這些凝膠制劑產(chǎn)品往往有著更高的附加值，將為企業(yè)帶來(lái)豐厚的回報(bào)。除了生物藥外，在劑型改良方面，外用凝膠劑的發(fā)展趨勢(shì)可以概括為以下三個(gè)主要的方向：

1）通過(guò)改良或升級(jí)藥物載體來(lái)提升其性能，如透皮率、載藥量、黏著力等等。2）以中成藥為主要活性成分開(kāi)發(fā)新型凝膠劑。3）在現(xiàn)有的凝膠劑中添加具備特殊理化性質(zhì)的新型材料，以提高其對(duì)外環(huán)境變化（如溫度、電場(chǎng)、磁場(chǎng)、光、pH、離子強(qiáng)度等）的敏感性，從而實(shí)現(xiàn)一種環(huán)境響應(yīng)的自調(diào)式的智能給藥系統(tǒng)。

全球市場(chǎng)

相比巴布膏，外用凝膠劑在全球范圍內(nèi)的普及性更廣，市場(chǎng)也更為成熟。從銷售額來(lái)看，2016-2020年間全球外用凝膠劑市場(chǎng)在趨于飽和的競(jìng)爭(zhēng)環(huán)境下穩(wěn)中有降，2020年約為313億美元，四年復(fù)合年均增長(zhǎng)率約為-3.7%。2020年受疫情影響規(guī)模同比下降幅度較大，為8.8%，預(yù)計(jì)2021年市場(chǎng)將有所回升。

圖7 全球外用凝膠劑2016-2020年銷售額（億美元）

數(shù)據(jù)來(lái)源：中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)信息中心

從銷量來(lái)看，全球外用凝膠劑近年來(lái)反而穩(wěn)中有升。以最小單位計(jì)，2020年全球銷量約為727億單位，2016-2019年復(fù)合年均增長(zhǎng)率約為3.2%，2020年市場(chǎng)銷量則同比上升19.9%。結(jié)合銷售額與銷量整體來(lái)看，我們推測(cè)全球外用凝膠劑產(chǎn)品市場(chǎng)處于成熟后期，上市新產(chǎn)品有限，現(xiàn)有產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)較為激烈，單價(jià)下跌明顯，但市場(chǎng)總體需求仍在上升。未來(lái)以生物藥為代表的一些新型外用凝膠劑增長(zhǎng)空間較大。

圖8 全球外用凝膠劑2016-2020年銷售量（億單位）

數(shù)據(jù)來(lái)源：中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)信息中心

主要國(guó)家市場(chǎng)

美國(guó)、日本及韓國(guó)的外用凝膠劑技術(shù)整體較為先進(jìn)和成熟，我們橫向?qū)Ρ让廊枕n中四國(guó)的市場(chǎng)情況。據(jù)中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)信息中心不完全統(tǒng)計(jì)，從銷售額看，美國(guó)2016-2020年外用凝膠劑市場(chǎng)逐年下滑，復(fù)合年均增長(zhǎng)率為-14.1%，主要原因?yàn)槭袌?chǎng)飽和后競(jìng)爭(zhēng)帶來(lái)的單價(jià)下跌；日韓整體市場(chǎng)均較為平穩(wěn)，2016-2020年復(fù)合年均增長(zhǎng)率分別為1.1%和4.0%，需求量和單價(jià)均保持穩(wěn)定，市場(chǎng)規(guī)模分別維持在20億美元和2.8億美元左右；中國(guó)外用凝膠劑同時(shí)期則保持快速增長(zhǎng)，復(fù)合年均增長(zhǎng)率達(dá)9.2%，2020年市場(chǎng)整體規(guī)模為16.2億美元，預(yù)計(jì)未來(lái)還將繼續(xù)增長(zhǎng)。

圖9 美日韓中外用凝膠劑2016-2020年銷售額（億美元）

數(shù)據(jù)來(lái)源：中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)信息中心

總結(jié)

從全球藥物劑型發(fā)展來(lái)看，將凝膠用于外用藥品的歷史久遠(yuǎn)，但近年來(lái)遇到發(fā)展瓶頸，主要體現(xiàn)為“藥品種類”和“局部作用”兩方面限制。藥品種類限制主要指凝膠外用藥絕大多數(shù)都是以布洛芬等為代表的非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥，而很少有其他種類的藥物在該劑型上得到廣泛應(yīng)用。局部作用限制主要指凝膠本身的特性很難使藥物滲透到更深的部位來(lái)實(shí)現(xiàn)全身作用。

凝膠類外用藥物在技術(shù)上有一定的專業(yè)門檻，我國(guó)這方面也還相對(duì)落后，因此從技術(shù)引進(jìn)角度來(lái)看，國(guó)內(nèi)還有一定的市場(chǎng)增長(zhǎng)期，但也預(yù)示著若干年后，可能出現(xiàn)與當(dāng)前日本、美國(guó)等國(guó)家一樣的瓶頸。此環(huán)境下，凝膠類產(chǎn)品未來(lái)總體的突破方向一是以技術(shù)帶動(dòng)藥品品種的擴(kuò)大；二是向醫(yī)美護(hù)膚等保健領(lǐng)域的滲透。