Arvinas/輝瑞公布“明星”PROTAC療法最新臨床結果

日前，Arvinas和輝瑞（Pfizer）公司聯合宣布，雙方聯合開發的PROTAC蛋白降解療法ARV-471的最新1期臨床結果將在12月上旬舉行的圣安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）上公布。ARV-471是一款靶向降解雌激素受體的PROTAC蛋白降解劑，目前在用于治療局部晚期或轉移性ER陽性，HER2陰性乳腺癌。

PROTAC分子的一端可以與靶點蛋白結合，另一端可以募集E3泛素連接酶，給靶點蛋白打上泛素的“標簽”，促進它們被蛋白酶體降解。這一作用方式可能提供靶向以往“不可成藥”靶點的新手段，目前是新藥開發的熱門領域之一。

ARV-471是一款潛在“best-in-class”蛋白降解劑。今年7月，輝瑞與Arvinas達成數額可超過20億美元的研發協議，共同開發ARV-471。今年3月公布的中期結果顯示，ARV-471（最高劑量120 mg）可將ER水平平均降低62%，最多降低接近90%。此外，在12名可以評估臨床獲益的患者中，臨床獲益率為42%。

SABCS的摘要顯示，截至今年6月6日，50名經治乳腺癌患者接受了不同劑量ARV-471的治療，最高檢測劑量達到700 mg。目前尚未觀察到劑量限制毒性，最高耐受劑量尚未達到。最常見的治療相關不良事件為惡心（24%），疲憊（12%），和嘔吐（10%），嚴重程度大多數為1級。兩名患者出現可能與ARV-471相關的3級不良事件。沒有與ARV-471相關的3級以上不良事件。

組織活檢分析顯示無論腫瘤表達野生型ER還是突變性ER，ARV-471最高可將ER水平降低90%。

在34名可以評估臨床獲益（包括確認完全緩解，部分緩解，或疾病穩定超過24周）的患者中，臨床獲益率為41%。截至數據截止日，34名患者中6名患者仍在接受治療，其中兩名患者已經接受治療超過16個月。

在28名基線時存在可測量疾病的患者中，兩名患者獲得確認部分緩解。

目前，ARV-471正在2期臨床試驗中接受檢驗，劑量為每日200 mg或500 mg。輝瑞和Arvinas還計劃開展ARV-471與CDK4/6抑制劑聯用的2期臨床試驗。

參考資料：

[1] Arvinas and Pfizer Announce Updated Phase 1 Dose Escalation Data for ARV-471 to be Presented in Spotlight Poster Session at 2021 San Antonio Breast Cancer Symposium. Retrieved November 20, 2021, from https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/arvinas-and-pfizer-announce-updated-phase-1-dose-escalation-data