百時美施貴寶公布蛋白降解療法、癌癥免疫療法最新進展

日前，百時美施貴寶（BMS）公司的高管在投資者活動上介紹了該公司的研發(fā)戰(zhàn)略和重點項目。自2019年來，該公司研發(fā)管線中的臨床期在研療法從40款增加到86款，在治療模式上也更為多樣，包括蛋白降解劑、細胞療法、以及多種創(chuàng)新生物制品。今天，藥明康德內(nèi)容團隊將與讀者分享投資者活動上介紹的重點研發(fā)項目。

▲百時美施貴寶的藥物發(fā)現(xiàn)平臺（圖片來源：百時美施貴寶官網(wǎng)）

蛋白穩(wěn)態(tài)技術(shù)平臺生成多款創(chuàng)新療法

百時美施貴寶的蛋白穩(wěn)態(tài)（Protein Homeostasis）技術(shù)平臺使用多種不同的方法來達到降解靶標蛋白的效果，其中包括稱為CELMoD的分子膠類化合物。它們通過與E3泛素連接酶Cereblon結(jié)合，改變其底物特異性，讓它能夠標記與癌癥相關(guān)的蛋白，促使它們降解。該公司還在研發(fā)雙功能蛋白降解劑和創(chuàng)新單價蛋白降解劑。這一技術(shù)平臺已經(jīng)產(chǎn)出多款在研療法。

▲百時美施貴寶的蛋白穩(wěn)態(tài)技術(shù)平臺已生成多款創(chuàng)新在研療法（圖片來源：百時美施貴寶官網(wǎng)）

其中，基于度胺類分子進一步優(yōu)化產(chǎn)生的多款CELMoD已經(jīng)進入臨床開發(fā)階段。來那度胺（lenalidomide）和泊馬度胺（Pomalidomide）已經(jīng)是治療多發(fā)性骨髓瘤的常用免疫調(diào)節(jié)藥物。研究人員發(fā)現(xiàn)，這兩種度胺類分子抗癌的作用機制之一是與E3連接酶Cereblon結(jié)合，導(dǎo)致與癌癥相關(guān)的蛋白的降解。基于這一機理進一步優(yōu)化開發(fā)的一類CELMoD與Cereblon結(jié)合后，能夠促進對Ikaros/Aiolos蛋白的降解，不但提高腫瘤“自殺”的活性，而且刺激效應(yīng)免疫細胞的增殖。

▲降解Ikaros/Aiolos蛋白的CELMoD作用機制（圖片來源：百時美施貴寶官網(wǎng)）

基于這一平臺開發(fā)的iberdomide與其它多發(fā)性骨髓瘤標準治療藥物聯(lián)用，已經(jīng)在治療接受過多種前期治療的多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床試驗中表現(xiàn)出良好的抗癌活性。

▲Iberdomide三重組合療法的初步臨床試驗結(jié)果（圖片來源：百時美施貴寶官網(wǎng)）

另一款CELMoD療法CC-92480在1期臨床試驗中表現(xiàn)出更具差異化的臨床活性，在1期臨床試驗中與兩種其它標準療法聯(lián)用，在難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中達到73.7%的客觀緩解率和10.4個月的中位緩解持續(xù)時間。

▲CC-92480的1期臨床試驗結(jié)果（圖片來源：百時美施貴寶官網(wǎng)）

百時美施貴寶的目標是未來用這兩款藥物取代來那度胺和泊馬度胺。

此外，該公司針對非霍奇金淋巴瘤優(yōu)化的CELMoD療法CC-99282在早期臨床試驗中也展現(xiàn)出良好的抗癌活性，作為單藥在接受過多種前期治療的患者中達到40%的客觀緩解率。

多方向改良癌癥免疫療法

百時美施貴寶的抗PD-1抗體Opdivo已經(jīng)獲得FDA批準治療多種癌癥類型。該公司的一個重要研發(fā)方向是進一步擴展它的適用范圍，并且開發(fā)新一代癌癥免疫療法，以構(gòu)成療效更佳的組合療法。

在擴展Opdivo適用范圍方面，它與化療聯(lián)用作為輔助療法，在治療早期肺癌的臨床試驗中已經(jīng)達到病理學(xué)完全緩解（pCR）的主要終點，組合療法組的pCR率為24.0%，顯著優(yōu)于化療組（2.2%）。這一組合也同時獲得具有臨床意義的無事件生存期數(shù)據(jù)。

▲Opdivo與化療聯(lián)用，輔助治療早期肺癌患者的臨床試驗結(jié)果（圖片來源：百時美施貴寶官網(wǎng)）

此外，Opdivo與LAG-3抗體relatlimab聯(lián)用，在一線治療黑色素瘤患者的3期臨床試驗中顯著提高患者的無進展生存期。這一組合的監(jiān)管申請已經(jīng)獲得美國FDA授予的優(yōu)先審評資格，有望明年春天獲得批準。該公司還將探索這一組合在非小細胞肺癌、結(jié)直腸癌和肝細胞癌方面的療效。

圖片來源：百時美施貴寶官網(wǎng)

在開發(fā)新一代癌癥免疫療法方面，百時美施貴寶的CC-95251是一款靶向SIRPα的單克隆抗體。腫瘤細胞通過在細胞表面表達CD47，防止它們被巨噬細胞吞噬。CC-95251通過阻斷SIRPα介導(dǎo)的CD47信號傳導(dǎo)，增加巨噬細胞吞噬癌細胞的同時，可能提高腫瘤抗原的呈遞，從而進一步增強抗癌免疫反應(yīng)。

▲CC-95251作用機制（圖片來源：百時美施貴寶官網(wǎng)）

它在治療非霍奇金淋巴瘤的臨床試驗中已經(jīng)表現(xiàn)出積極的活性和安全性，達到41%的客觀緩解率。

BMS-986415是一款與Dragonfly Therapeutics聯(lián)合開發(fā)的IL-12融合蛋白療法。IL-12對腫瘤微環(huán)境中的多種先天和適應(yīng)性免疫細胞產(chǎn)生作用，在不同的臨床前模型中表現(xiàn)出顯著抗癌活性，然而它的穩(wěn)定性不高。BMS-986415將IL-12的亞基與抗體的Fc端融合在一起，顯著提高了融合蛋白的穩(wěn)定性。這款療法已經(jīng)進入1a期臨床開發(fā)階段。

▲BMS-986415簡介（圖片來源：百時美施貴寶官網(wǎng)）

針對腫瘤微環(huán)境對免疫細胞的抑制作用，該公司的另一個研發(fā)方向是靶向IL-8信號通路。腫瘤微環(huán)境中的IL-8能夠募集具有免疫抑制功能的中性粒細胞和髓源性抑制細胞遷移到腫瘤微環(huán)境中，抑制效應(yīng)T細胞的活性。在免疫檢查點抑制劑的3期臨床試驗中，IL-8在介導(dǎo)耐藥性方面的作用已經(jīng)得到驗證。

▲IL-8的免疫抑制作用（圖片來源：百時美施貴寶官網(wǎng)）

BMS-986253是一款創(chuàng)新抗IL-8抗體療法，它與抗PD-1抗體Opdivo聯(lián)用，在治療已經(jīng)接受過PD-1抑制劑和CTLA-4抑制劑治療的黑色素瘤患者中，表現(xiàn)出積極的初步臨床活性。

此外，百時美施貴寶也在開發(fā)癌癥免疫療法以外的抗癌療法。該公司與衛(wèi)材（Eisai）聯(lián)合開發(fā)的MORAb-202是一款靶向葉酸受體α的創(chuàng)新抗體偶聯(lián)藥物（ADC），它作為單藥已經(jīng)在多種癌癥類型中表現(xiàn)出臨床活性。

進一步拓展細胞療法技術(shù)平臺

該公司靶向CD19的CAR-T細胞療法Breyanzi作為二線療法，在治療大B細胞淋巴瘤患者的3期臨床試驗中，與標準治療相比，顯著改善患者的無事件生存期，完全緩解率和無進展生存期。

百時美施貴寶還在與多家外部公司和研究機構(gòu)合作，開發(fā)下一代細胞療法，包括靶向雙重抗原的CAR-T療法，治療實體瘤的TCR-T細胞療法和同種異體CAR-T療法等等。

百時美施貴寶公司的高管還在投資者會議上介紹了其潛在“first-in-class”TYK2別構(gòu)抑制劑deucravacitinib，與楊森聯(lián)合開發(fā)的創(chuàng)新抗凝血藥物milvexian，以及潛在“first-in-class”心血管藥物mavacamten等創(chuàng)新療法的研發(fā)布局。限于篇幅，本文不做一一介紹。向藥明康德微信號回復(fù)“BMS”即可下載投資者活動PPT報告。

參考資料：

[1] Bristol Myers Squibb Investor Event. Retrieved November 19, 2021, from https://s21.q4cdn.com/104148044/files/doc_presentations/2021/2021-BMS-Investor-Event-Presentation.pdf

（原文有刪減）