胰島素國(guó)采將至 甘李、通化東寶、聯(lián)邦們能否借機(jī)扳回一局？

在2021年結(jié)束之前，具有百年歷史的胰島素，在中國(guó)市場(chǎng)即將迎來新的歷史轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

根據(jù)上海陽光醫(yī)藥采購網(wǎng)消息顯示，第六批國(guó)家藥品集采胰島素專項(xiàng)工作，將于11月26日在上海開標(biāo)。

此次藥集采品種為餐時(shí)人胰島素、基礎(chǔ)人胰島素、預(yù)混人胰島素、餐時(shí)胰島素類似物、基礎(chǔ)胰島素類似物、預(yù)混胰島素類似物，共6個(gè)采購組。各采購組符合申報(bào)資格的企業(yè)按報(bào)價(jià)單元進(jìn)行申報(bào)，報(bào)價(jià)單元共11個(gè)。整體報(bào)量為2.14億支，其中二代胰島素9000萬支、三代胰島素1.24億支。

從各企業(yè)納入品規(guī)數(shù)來看，諾和諾德涉及的品規(guī)最多（19），禮來次之（13），通化東寶和珠海聯(lián)邦也各有10個(gè)品規(guī)被列入。

此次胰島素集中采購各采購組報(bào)價(jià)單元以3ml:300單位（筆芯）規(guī)格為代表品，其中，餐時(shí)、基礎(chǔ)、預(yù)混人胰島素的最高有效申報(bào)價(jià)為50元/支；餐時(shí)、預(yù)混胰島素類似物最高有效申報(bào)價(jià)為72元/支；基礎(chǔ)胰島素類似物的最高有效申報(bào)價(jià)最高，為132元/支。

今年11月14日（含）前獲得國(guó)內(nèi)有效注冊(cè)批件的企業(yè)均可以參加此次胰島素專項(xiàng)集采。國(guó)際胰島素巨頭諾和諾德、禮來、賽諾菲和中國(guó)胰島素龍頭企業(yè)通化東寶、天麥生物、甘李藥業(yè)、珠海聯(lián)邦制藥、譽(yù)衡藥業(yè)、萬邦生化和東陽光，將同臺(tái)競(jìng)技。

而這也將極大地提高胰島素在中國(guó)市場(chǎng)的患者可及性，開啟中國(guó)胰島素歷史發(fā)展的新篇章。

胰島素的研發(fā)曾經(jīng)是中國(guó)距離全球創(chuàng)新最近的領(lǐng)域。在新中國(guó)成立初期，中國(guó)科研人員克服種種困難人工合成了牛胰島素，領(lǐng)先全球。然而百年來，推動(dòng)胰島素技術(shù)進(jìn)階的引領(lǐng)者，仍是以諾和諾德、禮來、賽諾菲為代表的跨國(guó)藥企，并且這三家藥企長(zhǎng)期占據(jù)著中國(guó)胰島素的大半市場(chǎng)。而中國(guó)的胰島素市場(chǎng)能否通過此次專項(xiàng)集采，改變既有格局，需拭目以待。

中國(guó)科研人的努力

中國(guó)人使用胰島素的歷史幾乎與世界同步。文獻(xiàn)記載顯示，1923年北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院就記載了胰島素治療的病例。

然而直到新中國(guó)成立之后，中國(guó)科研人員才真正參與到胰島素的研發(fā)之中，并為世界胰島素的發(fā)展史留下了濃墨重彩的一筆。

1955年英國(guó)化學(xué)家桑格完成胰島素全部測(cè)序工作，讓胰島素成為當(dāng)時(shí)唯一被闡明化學(xué)結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)。基于這一工作，桑格獲得了1958年獲諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。桑格的工作，為人工合成胰島素奠定了基礎(chǔ)。然而當(dāng)時(shí)學(xué)術(shù)界的主流觀點(diǎn)是，一旦胰島素的二硫鍵拆開，就不可能讓其重新恢復(fù)生物活性，這也意味著人工合成胰島素是遙遠(yuǎn)或者是不可能的事情。

不過，一群中國(guó)科研人員開始向“合成胰島素”進(jìn)發(fā)。1959年，人工全合成胰島素獲得國(guó)家機(jī)密研究計(jì)劃代號(hào)“601”。這個(gè)數(shù)字代表著，這是60年代第一大任務(wù)。

那時(shí)的新中國(guó)，經(jīng)濟(jì)正處于最困難時(shí)期，中國(guó)的生物化學(xué)研究基礎(chǔ)極其薄弱，不僅人才匱乏，許多相關(guān)的科研儀器設(shè)備幾乎完全空白。合成胰島素需要大量、多種氨基酸以及生化試劑，不僅國(guó)內(nèi)買不到，境外購買也難以實(shí)現(xiàn)，且價(jià)格昂貴。

面對(duì)重重困難，參與此次研發(fā)的主要機(jī)構(gòu)，中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)研究所（生化所）開始自力更生。科研人員自己畫圖設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)必用的儀器設(shè)備，交給工廠去做。針對(duì)各種氨基酸和有關(guān)試劑的供應(yīng)難題，生化所創(chuàng)辦了“東風(fēng)生化試劑工廠”，專門生產(chǎn)出各種氨基酸及各種必需的化學(xué)試劑，不僅為合成胰島素提供了“原材料”，也為此后全中國(guó)的生物化學(xué)研究的開展提供了基礎(chǔ)支持。

正是在這樣的條件下，1965年9月17日，中國(guó)搶在了世界所有國(guó)家之前，人工合成了牛胰島素。瑞典烏普薩拉大學(xué)生化研究所所長(zhǎng)、諾貝爾獎(jiǎng)獲得者和諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)主席蒂斯利尤斯曾這樣評(píng)價(jià)：“美國(guó)、瑞士等在多肽合作方面有經(jīng)驗(yàn)的國(guó)家未能合成它（胰島素），也不敢去合成它。你們沒有這方面的專長(zhǎng)和經(jīng)驗(yàn)，但你們合成了，你們是世界第一，這使我很驚訝。”

盡管目前，這種人工合成牛胰島素的方法已經(jīng)很少被采用。但是，作為全世界第一個(gè)全人工研發(fā)的蛋白質(zhì)，這是中國(guó)藥物研發(fā)領(lǐng)域的突破，其成就堪比當(dāng)時(shí)剛剛成功試爆的原子彈，向全世界宣告了中國(guó)科研的實(shí)力，極大鼓舞了中國(guó)科研人員。這種中國(guó)科技工作者在特別困難時(shí)期，敢于突破、善于鉆研、胸懷大局的“胰島素精神”也相傳至今。

本土胰島素崛起

從中國(guó)人用上胰島素產(chǎn)品，到中國(guó)本土企業(yè)自主研發(fā)出胰島素，中間跨越了75年，也就是說中國(guó)本土胰島素生產(chǎn)的歷史也才20多年。

中國(guó)本土胰島素緊追世界潮流是從第二代胰島素開始的。1995年，改革開放初期，國(guó)家大規(guī)模公派留學(xué)生之一，甘忠如結(jié)束了13年的美國(guó)學(xué)習(xí)、工作生涯正式回國(guó)，與其北大同學(xué)李一奎一起研究重組基因人胰島素。而李一奎則是通化東寶的董事長(zhǎng)。

1998年6月甘李藥業(yè)的前身甘李生物在北京成立。公司成立不久，甘忠如及其團(tuán)隊(duì)就研制出中國(guó)第一支生物合成人胰島素注射液，并將專利賣給了通化東寶。隨后，通化東寶將其命名為甘舒霖上市。當(dāng)時(shí)只有禮來和諾和諾德有同樣的產(chǎn)品，賽諾菲的同類產(chǎn)品還未上市，這也讓中國(guó)成為世界上第三個(gè)能夠生產(chǎn)、銷售重組人胰島素的國(guó)家。通化東寶由此奠定了國(guó)內(nèi)二代胰島素龍頭的地位。2005年1月，為解決發(fā)展過程中面臨的資金瓶頸和產(chǎn)能力需求，甘李藥業(yè)引入通化東寶成為甘李藥業(yè)控股股東，后者持有甘李藥業(yè)41.50%股權(quán)。至此中國(guó)胰島素巨頭開始了一段錯(cuò)綜復(fù)雜的糾纏史。

2005年10月，甘李藥業(yè)第三代胰島素，重組甘精胰島素“長(zhǎng)秀霖”橫空出世，專利歸甘李藥業(yè)持有。在產(chǎn)品分配上，通化東寶銷售二代胰島素，子公司甘李藥業(yè)負(fù)責(zé)三代的研發(fā)、銷售。

對(duì)于甘李藥業(yè)而言，盡管有新品上市，但是資金和經(jīng)驗(yàn)上存在諸多不足，其三代胰島素上市3年，公司卻仍處于虧損狀態(tài)。直到2010年3月，甘李藥業(yè)引入戰(zhàn)略投資者啟明創(chuàng)投（以明華創(chuàng)新為主體）并獲得7000 萬元等值美元現(xiàn)匯情況才有所緩解。而啟明創(chuàng)投的加入也將通化東寶持有的股權(quán)份額稀釋到29.43%，自此甘李藥業(yè)開啟了獨(dú)立發(fā)展之路。

直到2011年7月、2012年9月通化東寶和東寶集團(tuán)先后全部轉(zhuǎn)讓所持甘李藥業(yè)全部股權(quán)，雙方才正式“分家”。之后，甘李藥業(yè)在A股資本市場(chǎng)三次沖擊IPO，直到2020年才成功上市。

中國(guó)市場(chǎng)生變

至今，甘李藥業(yè)仍舊是本土三代胰島素的主要供應(yīng)商。2020年，長(zhǎng)秀霖在中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端銷售額為25.59億元，同比增長(zhǎng)15.46%，占據(jù)了國(guó)內(nèi)甘精胰島素注射液三分之一以上的市場(chǎng)份額。甘李藥業(yè)曾借重組賴脯胰島素（速效）、重組甘精胰島素（長(zhǎng)效）、門冬胰島素和精蛋白鋅重組賴脯胰島素（25R）、門冬胰島素30和精蛋白人胰島素混合（30R）等6個(gè)產(chǎn)品，成為國(guó)內(nèi)胰島素產(chǎn)業(yè)的領(lǐng)軍企業(yè)。

作為其主要競(jìng)爭(zhēng)者，2020年，通化東寶來自人胰島素的收入達(dá)22.07億元，占總收入約8成； 來自第三代胰島素，即甘精胰島素的收入僅1.31億元，占比不足5%。據(jù)通化東寶2021年半年報(bào)顯示，其目前有門冬胰島素注射液、門冬胰島素30注射液、門冬胰島素50注射液3個(gè)在研品種。其中，門冬胰島素注射液已于今年5月完成生產(chǎn)研制現(xiàn)場(chǎng)核查及藥品GMP符合性檢查，門冬胰島素30注射液和門冬胰島素50注射液于今年6月提交NDA注冊(cè)資料。

在甘李藥業(yè)和通化東寶發(fā)展的同時(shí)，也有越來越多的國(guó)產(chǎn)胰島素企業(yè)加入。

在國(guó)家胰島素專項(xiàng)集采中，共涉及二代和三代胰島素81個(gè)產(chǎn)品，本土企業(yè)包括了甘李藥業(yè)、通化東寶、聯(lián)邦制藥、江蘇萬邦、合肥天麥、東陽光藥等。

在競(jìng)爭(zhēng)較為激烈的二代胰島素市場(chǎng)中，除了甘李藥業(yè)和通化東寶外，東陽光藥、譽(yù)衡藥業(yè)、聯(lián)邦藥業(yè)、江蘇萬邦、合肥天麥，也均有相關(guān)產(chǎn)品獲批上市。而作為本土二代胰島素的“龍頭”，通化東寶有5款8個(gè)規(guī)格的二代胰島素產(chǎn)品納入集采。那么在專項(xiàng)集采之后，通化東寶是否能夠繼續(xù)保持二代胰島素的龍頭地位，仍充滿變數(shù)。

而中國(guó)本土企業(yè)仍處于陸續(xù)推出三代胰島素產(chǎn)品的過程中，第三代胰島素市場(chǎng)仍有較大空間。

目前國(guó)內(nèi)三代胰島素玩家中，除了甘李藥業(yè)和聯(lián)邦制藥的三代甘精胰島素上市稍微較早之外，通化東寶、海正藥業(yè)和東陽光藥的三代胰島素均上市不久。

在門冬、德谷、地特三代胰島素產(chǎn)品中，跨國(guó)企業(yè)諾和諾德占有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)。2020年，諾和諾德財(cái)報(bào)顯示，其門冬胰島素的中國(guó)區(qū)銷售額達(dá)20.75億丹麥克朗（約21.32億元）；而德谷和地特胰島素，國(guó)內(nèi)目前僅有諾和諾德上市。

多年來，本土的名胰島素生產(chǎn)企業(yè)都在二、三線城市精耕細(xì)作。國(guó)內(nèi)主要的島素市場(chǎng)仍舊由跨國(guó)巨頭掌控。本土企業(yè)均希望通過這一次全國(guó)胰島素專項(xiàng)集采，借助自身的價(jià)格優(yōu)勢(shì)來改變這一市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)態(tài)勢(shì)，實(shí)現(xiàn)胰島素的國(guó)產(chǎn)替代。

胰島素向何處去

盡管經(jīng)過一百年的發(fā)展，三代胰島素的技術(shù)革新，胰島素已經(jīng)成為治療糖尿病的重要產(chǎn)品。但是在胰島素的患者可及性上，仍舊有較大的進(jìn)步空間。

胰島素藥物作為全球最貴的藥物之一，2017年，賽諾菲、諾和諾德和禮來被指控變相漲價(jià)，使得挽救生命的藥物變得“負(fù)擔(dān)不起”。2019年，美國(guó)國(guó)會(huì)對(duì)胰島素制造商施加壓力，要求產(chǎn)品降價(jià)。

此外，美國(guó)藥房福利管理公司Express Scripts及保險(xiǎn)公司Cigna還宣布了胰島素產(chǎn)品支付費(fèi)用上限。

在此壓力下，賽諾菲推出了每人每月可以花99美元購買最多10盒注射筆或10毫升的胰島素注射液活動(dòng)。禮來則將將其賴脯胰島素產(chǎn)品Humalog 100的“授權(quán)仿制版本”售價(jià)比原研產(chǎn)品低50%。

在胰島素百年之際，F(xiàn)DA 宣布批準(zhǔn)了首個(gè)可互換的生物類似藥，即 Viatris公司的 Semglee（甘精胰島素）。Semglee的參照生物藥為賽諾菲的來得時(shí)，患者可以在藥房直接替換來得時(shí)，而無需處方醫(yī)生的干預(yù)。

受生物類似藥的刺激，賽諾菲、禮來、諾和諾德又紛紛在美國(guó)推出優(yōu)惠政策。賽諾菲將未投保的患者和其他支付現(xiàn)金的患者的胰島素費(fèi)用降至每月99美元。諾和諾德和禮來開始以標(biāo)價(jià)一半的價(jià)格銷售授權(quán)仿制藥或推出官方低成本版本。禮來公司將大多數(shù)胰島素產(chǎn)品的價(jià)格降到35美元/月，適用于有商業(yè)保險(xiǎn)或完全沒有醫(yī)療保險(xiǎn)的患者。沃爾瑪也宣布計(jì)劃以現(xiàn)有價(jià)格最高75%的折扣出售自有品牌版本大Novo模擬胰島素。

但是在胰島素未來新品的研發(fā)上，原來的胰島素三巨頭或?qū)⑸儭?

盡管攬獲了全球最暢銷的胰島素來得時(shí)，但是在2019年，賽諾菲則宣布將退出糖尿病的研究和開發(fā)。在胰島素產(chǎn)品管線中，賽諾菲目前主要靠來得時(shí)孤軍奮戰(zhàn)，且其市場(chǎng)正被其它廠家不斷蠶食，2020年來得時(shí)總銷售額為35.54億歐元，同比下滑8.75%。

為了應(yīng)對(duì)甘精胰島素市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)失利的影響，賽諾菲在2015年已上市了新甘精胰島素來優(yōu)時(shí)（Toujeo）。但是在新款胰島素的研發(fā)上面，賽諾菲進(jìn)展并不容樂觀，其與Lexicon合作開發(fā)的SGLT1/ 2抑制劑Zynquista，隨著拓展適應(yīng)癥的試驗(yàn)失敗而停止合作。

而另外兩個(gè)霸主，諾和諾德和禮來仍在為研發(fā)出世界上更好更加智能的胰島素而努力。

諾和諾德正在研發(fā)的每周注射一次的icodec胰島素注射液已經(jīng)在全球開展Ⅲ期臨床試驗(yàn)，有望成為世界上首款每周注射一次的胰島素產(chǎn)品。此外，諾和諾德對(duì)于糖尿病的終極療法構(gòu)想干細(xì)胞療法已經(jīng)進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)20多年的研究。而禮來在今年7月中旬，也斥資10億美元收購生物技術(shù)公司Protomer Technologies，獲得Protomer實(shí)驗(yàn)性葡萄糖反應(yīng)性胰島素的藥物項(xiàng)目。據(jù)了解，葡萄糖敏感胰島素，可以在患者血糖水平升高時(shí)開啟，并在水平恢復(fù)正常時(shí)再次關(guān)閉，從而提供更好的血糖控制并降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

另外，非注射型的胰島素制劑亦是糖尿病治療領(lǐng)域內(nèi)的一個(gè)重點(diǎn)研發(fā)方向。例如，Oramed Pharmaceuticals公司正在研發(fā)的口服胰島素藥物ORMD-0801用于治療2型糖尿病的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。若能成功上市，將會(huì)有效改善糖尿病患者的日常用藥的依從性和舒適度。

然而，胰島素的創(chuàng)新不止于藥物，還包括胰島素認(rèn)知理念的創(chuàng)新、胰島素裝置的創(chuàng)新。

此前百年里，胰島素產(chǎn)品的逐步進(jìn)階，一直伴隨著人們對(duì)糖尿病認(rèn)知的不斷深化。如今，人們了解到了若干類型的糖尿病，并且糖尿病還有諸多并發(fā)癥，這些并發(fā)癥可以被避免或延遲發(fā)作，以及糖尿病患者需要個(gè)性化的治療方法和治療目標(biāo)。但是，人類仍然未充分理解1型或2型糖尿病的病因。人類還需要更好地理解糖尿病的不同亞型，精準(zhǔn)地使用藥物，并根據(jù)糖尿病的具體亞型來為患者提供個(gè)性化治療。

在裝置創(chuàng)新方面，市場(chǎng)上已經(jīng)推出具有記憶功能的成人和兒童用改進(jìn)型耐用注射筆。

相信隨著數(shù)字化時(shí)代以及可穿戴醫(yī)療設(shè)備的發(fā)展，相關(guān)技術(shù)可以幫助患者更好的使用胰島素，讓患者做出關(guān)于胰島素劑量、食物攝入量及運(yùn)動(dòng)量的明智決定，減少錯(cuò)誤，減輕糖尿病管理的日常負(fù)擔(dān)，從而提高患者的依從性。