PD-1/PD-L1聯合治療全梳理：119項研究 65種方案 8%獲批上市

文章來源：醫藥魔方Med

過去十年來，靶向PD-1和PD-L1為癌癥臨床治療開辟了新時代。然而，對于許多腫瘤類型，免疫檢查點抑制劑單藥效果不佳。即便對于免疫應答型腫瘤，大部分患者也沒有持久的臨床獲益。因此，與單藥治療相比，開發免疫治療應答的預測因子和合理的聯合治療策略是現在的研發熱點。

數據顯示，有253個PD-1/PD-L1抗體聯合藥物靶點組合正在進行試驗。從2017年到2020年，新增了129個新的靶點組合。然而，指數性增長的背后，僅有少數組合“有幸”進入III期研究，絕大部分在II期概念性驗證階段就“慘遭淘汰”，獲得監管機構批準的適應癥比例極低。

大量免疫聯合方案試驗的實際情況究竟如何？到底是“盲目”樂觀，亦或是“謹慎”悲觀，時間的天平究竟站在哪一邊？

最近，在《Cancer Treatment Reviews》（IF=12.111）的一篇綜述文章中，來自瑞士南部腫瘤研究所的研究人員對近3年發表的文獻進行了系統回顧，首次描述了實體瘤領域抗PD-1/PD-L1聯合治療方案II期試驗的主要特征。

研究人員系統性檢索了2018年1月1日至2020年12月31日期間發表的關于PD-1/PD-L1抑制劑聯合其他抗癌療法的II期試驗，119篇文獻被納入最終分析。其中，2018年發表了13篇，2019年發表了28篇，2020年發表了78篇。

大多數文獻集中在胃腸道腫瘤領域(n=25)，其次是胸部腫瘤(n=22)和泌尿生殖系統腫瘤(n=15)。治療特征方面，119篇文獻中，109篇是局部晚期或轉移性疾病，其余10篇為新輔助治療。

2018-2020年發表的評估PD-1/PD-L1聯合治療的II期試驗文章中，根據文章數量的腫瘤類型分布（來源：Cancer Treat Rev）

總體而言，在各種情況下探索了65種不同的聯合治療。PD-1抑制劑是最常用的基礎藥物（帕博利珠單抗=47，納武利尤單抗=41，卡瑞利珠單抗=3），其次是抗PD-L1（度伐利尤單抗=19，阿替利珠單抗=6，阿維魯單抗=3）。治療伴侶則通常是其他免疫治療藥物（n=46）、靶向治療（n=40）、化療（n=22）或放療（n=11）。

PD-1/PD-L1單抗+其他免疫治療藥物

46篇文獻報告了PD-1/PD-L1抑制劑聯合其他免疫治療藥物的II期結果。CTLA-4抑制劑伊匹木單抗和替西木單抗是最常見的聯合藥物。

后續，研究者在10種不同設置的III期試驗中進一步探索了這兩種聯合治療方案。目前，FDA已批準納武利尤單抗聯合伊匹木單抗用于黑色素瘤、腎細胞癌、結直腸癌、肝細胞癌、NSCLC和胸膜間皮瘤，其中胸膜間皮瘤適應癥于2021年6月10日獲NMPA批準上市。

O+Y獲批適應癥一覽（來源：NextPharma數據庫）

PD-1/PD-L1單抗+靶向藥物

40篇文獻報告了與靶向藥物組合的結果。其中，抗血管生成藥物（單克隆抗體或酪氨酸激酶抑制劑）占據了半壁江山（n = 19），其次是PARP抑制劑 (n = 5)，其他還有抗HER2藥物 (N = 4)、BTK抑制劑 (n = 3)、雄激素拮抗劑 (n = 2)、組蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制劑(n = 2) 和低甲基化劑 (n = 2)等。

后續，五種聯合方案繼續推進至III期臨床試驗，包括阿替利珠單抗聯合貝伐單抗治療RCC、阿替利珠單抗聯合T-DM1治療HER2擴增的乳腺癌、帕博利珠單抗聯合恩扎盧胺治療前列腺癌、帕博利珠單抗聯合侖伐替尼治療子宮內膜癌，以及帕博利珠單抗聯合曲妥珠單抗+化療治療HER2擴增胃食管癌。

目前，FDA已基于II期數據批準帕博利珠單抗+侖伐替尼用于子宮內膜癌和腎細胞癌。而在III期KEYNOTE-811試驗的中期分析后，今年5月FDA又加速批準了帕博利珠單抗+曲妥珠單抗和化療作為晚期HER2擴增胃癌/胃食管交界處癌（GC/GEJC）的一線治療。

PD-1/PD-L1單抗+化療

22篇文獻報告了抗PD-1/PD-L1抗體與化療聯合的結果。

后續，6種聯合方案進入III期試驗：在NSCLC患者中開展的阿替利珠單抗+卡鉑和白蛋白紫杉醇新輔助治療；在晚期胃食管腫瘤患者中開展的納武利尤單抗+順鉑和氟尿嘧啶新輔助治療；在NSCLC患者中開展的納武利尤單抗+卡鉑和紫杉醇新輔助治療；在三陰乳腺癌患者中開展的帕博利珠單抗+卡鉑和紫杉醇新輔助治療后序貫阿霉素或表柔比星和環磷酰胺治療；在晚期非鱗NSCLC患者中開展的帕博利珠單抗+卡鉑和培美曲塞新輔助治療；在晚期胃食管腫瘤患者中開展的帕博利珠單抗+順鉑和氟嘧啶新輔助治療。

（編者注：目前，PD-1/PD-L1與化療聯合的臨床應用較為廣泛，業已成為國內獲批適應癥的主流。本文所涉研究納入2018年-2020年間發表的PD-1/PD-L1抑制劑聯合療法的II期試驗進行分析，且國產藥物數據不全，僅作橫截面參考。）

PD-1/PD-L1單抗+放療±化療

11篇文獻評價了PD-1/PD-L1抑制劑與放療的關系，包括4項免疫治療聯合放化療的研究。隨后的III期試驗分別評價了局部晚期NSCLC和宮頸癌患者接受O藥或K藥同步放化療的情況。目前，這些方案尚未得到監管機構的批準。

作者稱，這是首項針對PD-1/PD-L1抑制劑聯合其他抗癌療法的II期試驗的系統性綜述。總體而言，各種聯合治療方案的探索體現出異質性和快速演變的特征，不同研究在毒性和有效率方面的差異巨大。

大多數文獻報告了單臂試驗結局（n = 87，73%），客觀緩解率是最常見的主要終點（n= 69，58%）。在109篇文獻中（92%）報告的客觀緩解率范圍為0%至91%。97篇文獻（82%）明確報告了3級或3級以上治療相關不良事件，范圍為0%至100%。

本次分析納入的65種不同聯合方案中，5種已獲FDA批準用于9種不同的適應癥（3種基于II期試驗結果，6種基于后續的III期試驗）。

由于僅針對2018年-2020年間發表的II期試驗進行分析，且未納入國產PD-1/PD-L1相關研究（卡瑞利珠單抗除外），該研究不可避免存在一定局限性，但足以引人深思。

作者表示，確定療效指標（主要終點）以決定是否需要進一步評價聯合治療至關重要。此外，還需要識別療效的預測標志物，建立最佳聯合治療的選擇標準，才能進一步改善試驗結果并最終改變臨床實踐。或許，這正是目前臨床試驗所面臨的巨大的未滿足需求（unmet need）。

參考文獻：

A systematic review of phase II trials exploring anti-PD-1/PD-L1 combinations in patients with solid tumors. Cancer Treat Rev. 2021 Oct 17;101:102300. doi: 10.1016/j.ctrv.2021.102300.