CAR-T細胞靶向細胞內蛋白 有望大幅擴展可治療癌癥類型

CAR-T細胞療法在治療血液癌癥方面已經表現出顯著療效，然而在治療實體瘤方面仍然面臨多重挑戰。其中一個阻礙是缺乏讓T細胞可以靶向的腫瘤特異性抗原。日前，賓夕法尼亞大學費城兒童醫院的研究人員開發出一種新型的CAR-T細胞療法，它們可以通過靶向癌細胞內部的蛋白來消滅腫瘤。研究人員表示，這一技術有望顯著擴展CAR-T療法可以治療的癌癥類型和患者群體。這項研究發表在頂尖科學雜志《自然》上。

大部分驅動腫瘤發生的蛋白都是細胞內蛋白。雖然部分細胞內蛋白的片段能夠被細胞的主要組織相容性復合體（MHC）呈遞到細胞表面，但是很多腫瘤蛋白的突變率很低，在細胞表面呈現的特異性多肽片段非常少，讓免疫療法難于靶向。

在這項研究中，研究團隊利用多組學技術，對神經母細胞瘤表面MHC呈遞的7608種多肽進行分析，發現一種名為PHOX2B基因生成的多肽具有腫瘤特異性。PHOX2B基因在健康細胞并不表達，但是它在所有類型的神經母細胞瘤中高度表達，是免疫療法靶向的理想靶點。

然而，由于被MHC呈遞到細胞表面的PHOX2B多肽比較短，能夠與它特異性結合，但是又不會與正常細胞結合的抗體非常罕見。研究人員與Myrio公司合作，利用其技術平臺對包含超過10的11次方個抗體片段的抗體文庫進行了篩選。他們篩選出25個抗體片段用于構建嵌合抗原受體（CAR），最終篩選出一款能與PHOX2B多肽特異性結合的CAR-T細胞療法。

在動物模型中，這款CAR-T細胞療法能夠顯著縮小移植到小鼠體內的神經母細胞瘤的體積。而且，進一步的研究顯示，即使PHOX2B多肽被不同的MHC類型呈遞到細胞表面，這款CAR-T細胞療法都能夠識別它。

參考資料：

[1] Myrio Therapeutics data published in Nature: unlocking new targets for antibody-based therapies. Retrieved November 5, 2021, from https://affinity.bio/myrio-therapeutics-data-published-in-nature-unlocking-new-targets-for-antibody-based-therapies/

[2] CHOP researchers develop a new class of CAR-T cells that target previously untargetable cancer drivers. Retrieved November 5, 2021, from https://www.eurekalert.org/news-releases/933347?

[3] Yarmarkovich et al., (2021). Cross-HLA targeting of intracellular oncoproteins with peptide-centric CARs. Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-021-04061-6

（原文有刪減）