線粒體損傷導致帕金森病“有爭議”？這篇Nature給出最新答案！

文章來源：醫藥魔方Pro

作者：海默

帕金森病（PD）是除阿爾茨海默癥（AD）外最常見的神經退行性疾病，影響著世界范圍內上百萬人口。PD的主要病理特征是黑質致密部多巴胺能神經元的漸進性丟失和紋狀體內多巴胺水平的降低。以往的研究表明，線粒體功能障礙可能是PD的發病機制。但線粒體損傷究竟是導致PD的原因還是PD造成的結果，這個答案一直以來都存在爭議。

11月3日發表在頂級期刊Nature上的一篇最新研究論文對這個問題做出了回答，并為PD的治療提供了新思路。

我們知道，線粒體是細胞的“能量工廠”，通過呼吸作用為機體提供源源不斷的能量。除此之外，線粒體還參與到細胞分化和凋亡等過程，進而調控細胞生長。已有研究表明，線粒體功能障礙與多種神經退行性疾病有關。

線粒體的功能離不開多種酶復合物的活性，其中一種叫做復合物Ⅰ的酶與PD進展密切相關。為了系統評估線粒體復合物Ⅰ（MCⅠ）受損對機體產生的影響，來自美國西北大學等機構的科學家們對小鼠進行了基因改造，敲除了多巴胺能神經元中編碼MCⅠ關鍵結構的基因NDUFS2。

PD小鼠模型中的神經退化階段（來源：Nature）

研究人員發現，敲除NDUFS2的小鼠線粒體功能出現障礙，在接下來的幾個月內小鼠出現了一系列神經退行性癥狀。剛開始，紋狀體軸突釋放的多巴胺丟失，黑質中的樹突結構和釋放的多巴胺減少；接著神經元的軸突出現退化；4-5個月后，多巴胺能神經元死亡。在PD患者出現運動癥狀之前，腦內也會發生類似的上述變化。

敲除NDUFS2后小鼠出現軸突損傷（來源：Nature）

該研究表明，多巴胺能神經元中線粒體的受損足以導致PD的發生。當關閉這些“能量工廠”時，大腦中的多巴胺能神經元得不到充足的能量，最終就會枯萎死亡。

注：原文有刪減

參考資料：

[1] Patricia González-Rodríguez et al. Disruption of mitochondrialcomplex I induces progressive parkinsonism. Nature. (2021)

[2] Gene therapy boosts Parkinson's disease drug benefits. （來源：medicalxpress）

[3] Zak Doric & Ken Nakamura. Mice with disrupted mitochondria usedto model Parkinson’s disease. Nature. (2021)