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抑制RAS通路還能影響蛋白降解致命腦癌創(chuàng)新療法初步臨床結果積極

發(fā)布日期：2021-11-08 瀏覽次數(shù)：197

來源：藥明康德

2021年11月4日，Chimerix公司宣布，具有雙重作用機制的在研療法ONC201在治療復發(fā)性膠質瘤的臨床試驗中獲得積極頂線結果。ONC201是一款口服小分子多巴胺受體D2（DRD2）拮抗劑和酪蛋白溶解蛋白酶（ClpP）激動劑，用于治療攜帶H3 K27M突變的復發(fā)型膠質瘤患者。復發(fā)性高級別膠質瘤是腦癌的一種，攜帶H3 K27M的兒科患者預后尤其不良。

ONC201同時靶向DRD2和ClpP，阻斷DRD2可以抑制RAS信號通路，而激活ClpP可以促進降解細胞線粒體中與癌細胞存活相關的蛋白。這兩個作用結合在一起，可以選擇性誘導腫瘤細胞的凋亡。目前，美國FDA已授予ONC201治療成人復發(fā)性H3 K27M突變型高級別膠質瘤的快速通道資格、治療H3 K27M突變型膠質瘤的罕見兒科疾病資格，以及治療膠質母細胞瘤和惡性膠質瘤的孤兒藥資格。

▲ONC201的作用機制（圖片來源：參考資料[2]）

該試驗中可評估療效的50例患者患有彌漫性中線膠質瘤，腫瘤攜帶H3 K27M突變，雖然接受過放療，疾病仍然出現(xiàn)進展。試驗結果表明，ONC201使患者總緩解率（ORR）達到20.0%（95% CI：10.0-33.7%）。中位緩解持續(xù)時間（mDOR）達到11.2個月（95% CI：3.8-NE）。

安全性上，該隊列的完整安全性數(shù)據(jù)收集和分析正在進行中，1例嚴重不良事件被歸因于可能與ONC201相關。最常報告的不良事件為惡心/嘔吐、疲乏和淋巴細胞計數(shù)降低。完整的數(shù)據(jù)分析結果將于2021年11月20日在神經腫瘤學會（SNO）年會上公布。

“對這些沒有有效全身性治療選擇的患者來說，這些數(shù)據(jù)令人興奮。”這項臨床研究的研究員，麻省總醫(yī)院神經腫瘤學臨床試驗主任Isabel Arrillaga-Romany博士說，“在預計疾病會迅速進展的患者群體中獲得持久的應答令人印象深刻。”

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