年度最爭(zhēng)議新藥Aduhelm：引動(dòng)阿爾茨海默病領(lǐng)域「蝴蝶效應(yīng)」

近日，渤健公布了其本年度第三季度的財(cái)務(wù)報(bào)告，作為本年度醫(yī)藥屆的明星企業(yè)，其總收入達(dá)到了27.79億美元，但同比下降了18%，其凈利潤(rùn)為3.29億美元，同比下降高達(dá)53%。打開其具體的管線收入，利潤(rùn)的下降主要因?yàn)槠涠喟l(fā)性硬化（MS）藥物Ocrevus以及Tecfidera的銷售額下跌。

對(duì)Bigpharm而言，同賽道新藥獲批商業(yè)化后的沖擊以及原研藥專利到期仿制藥進(jìn)場(chǎng)對(duì)管線銷售額的影響其實(shí)不算特別罕見。這些Bigpharm通常都會(huì)選擇未雨綢繆，渤健當(dāng)然也不例外。眾所周知，渤健將寶壓在了Aduhelm上，也就是這款經(jīng)歷萬(wàn)千爭(zhēng)議的用于治療阿爾茨海默病的新藥。

令人大跌眼鏡的是，Aduhelm在美國(guó)第三季度的銷售額僅僅為30萬(wàn)美元，再加上6月獲批后當(dāng)月獲得的160萬(wàn)美元的銷售額，其在獲批后的銷售額不足200萬(wàn)美元。

要知道，即使其飽受爭(zhēng)議，但以RBC以及華爾街為代表的資本市場(chǎng)的分析師們還是在此前對(duì)Aduhelm持有比較樂觀的態(tài)度，他們分別給出了550萬(wàn)以及1600萬(wàn)美元銷售額的估值。所以這僅僅不到200萬(wàn)元的銷售額可能也讓這些專業(yè)分析顯得也許滑稽。換句話說，Aduhelm壓根沒有獲得市場(chǎng)乃至醫(yī)療界的認(rèn)可。

和Aduhelm一同與爭(zhēng)議同行，渤健如何沖破迷霧？

6月7日是Aduhelm獲得FDA批準(zhǔn)的日子。這一天對(duì)渤健來說無疑是其近幾年的高光時(shí)刻，渤健股價(jià)在復(fù)牌后直線拉升，漲幅一度高達(dá)60%，收盤價(jià)漲幅38%，市值達(dá)到600億美元，猛漲160億美元，這對(duì)于近幾年市場(chǎng)表現(xiàn)不佳的渤健來說無疑是一顆定心丸。

然而這種現(xiàn)象性的市場(chǎng)表現(xiàn)并沒有持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間，在6月10日其股價(jià)達(dá)到了頂峰的414.71美元之后，在隨后的這幾個(gè)月時(shí)間里節(jié)節(jié)敗退，截至上周五其股價(jià)已經(jīng)跌至266.68美元，和Aduhelm獲批前基本持平。回顧這幾個(gè)月Aduhelm的尷尬境地后，渤健股價(jià)一夜回到解放前似乎不難理解。

渤健近一年股價(jià)

（截至2021年10月29日）

7月8日，因?yàn)榕鷾?zhǔn)Aduhelm而飽受爭(zhēng)議的FDA宣布將其縮小適用人群范圍和使用方法，使之與臨床試驗(yàn)中研究的疾病階段和人群相一致，僅僅用于治療輕度癥狀的AD患者。獲批僅僅一個(gè)月后就遭縮小適用人群，引得本就飽受爭(zhēng)議的Aduhelm再度被推上了風(fēng)口浪尖。

更為關(guān)鍵的是，各大消息源指出以華盛頓特區(qū)神經(jīng)學(xué)中心為代表的多個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)直接拒絕Aduhelm進(jìn)院，直接被拒之門外也讓其在短時(shí)間難以內(nèi)獲得醫(yī)生以及患者的更多信任。據(jù)統(tǒng)計(jì)目前在美國(guó)已經(jīng)接受Aduhelm治療的患者不過百名，和百萬(wàn)患者比起來不過是滄海一粟。

渤健公司CEO Michel Vounatsos在此前接受采訪時(shí)也承認(rèn)Aduhelm目前遭受了眾多爭(zhēng)議，各界對(duì)該藥物目前保留質(zhì)疑以及困惑的態(tài)度也是可以理解的。他也開誠(chéng)布公地表示目前渤健正在遭遇短期挑戰(zhàn)，但作為精神疾病領(lǐng)域的領(lǐng)頭羊，渤健也對(duì)由Aduhelm引發(fā)的重重挑戰(zhàn)給出了自己的回應(yīng)。

來自：渤健投資者日

首先是AD治療前端的全面布局，眾所周知的是生物標(biāo)志物（Biomarker）的開發(fā)可以改善患者護(hù)理并加速治療的發(fā)現(xiàn)。早些時(shí)候經(jīng)過嚴(yán)格測(cè)試的神經(jīng)退行性疾病生物標(biāo)志物很少，已轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用的生物標(biāo)志物甚至更少。但近幾年越來越多與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)特別是水溶性Biomarker相繼出現(xiàn)，渤健是首個(gè)能做到通過血液中的Biomarker在患者發(fā)病/出現(xiàn)癥狀前就能確診該疾病的公司，這無疑使得其掌握了最先手的診斷優(yōu)勢(shì)。

此外Biogen還在藥物穿透血腦屏障（Brain-Blood-Barrier）上做到了內(nèi)外深耕，不管是Aduhelm還是其他的AD治療藥物可以順利穿過血腦屏障，而這對(duì)于藥物成功靶向中樞神經(jīng)系統(tǒng)無疑是最為重要的。渤健還宣布其采用了數(shù)據(jù)累積+AI分析系統(tǒng)，通過和通訊廠商合作來進(jìn)行數(shù)字化實(shí)時(shí)監(jiān)控，監(jiān)測(cè)AD患者病情從而與Biomarker形成互補(bǔ)。

對(duì)于已經(jīng)擁有了Aduhelm開發(fā)經(jīng)驗(yàn)的Biogen來說，接下來要做的就是在九死一生的AD臨床試驗(yàn)過程中盡量降低其開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)提升成功率，避免再次出現(xiàn)此前Aduhelm在三期臨床試驗(yàn)中的尷尬結(jié)果。因此其就需要對(duì)研發(fā)方向以及適應(yīng)癥做出一定取舍，從基因?qū)用嫒胧滞瓿砂悬c(diǎn)驗(yàn)證后再進(jìn)行臨床推進(jìn)可行性的判斷。

這一點(diǎn)從該公司目前對(duì)于AD治療的研發(fā)管線中就可以看出，除了已經(jīng)獲批的Aduhelm，目前渤健在臨床1、2、3期均有AD藥物布局，用循序漸進(jìn)的方式來做臨床布局，輔以比較完善的開發(fā)體系，降低開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

與此同時(shí)，上個(gè)月渤健開始通過加速批準(zhǔn)通道向FDA滾動(dòng)提交Lecanemab的生物制品許可申請(qǐng)（BLA），用于治療早期AD患者。與Aduhelm一樣，Lecanemab也是一款β淀粉樣蛋白(Aβ)抗體。目前Lecanemab用于早期AD的3期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，并于2021年3月完成了1795例患者的入組。FDA同意該臨床試驗(yàn)的最終結(jié)果可以作為驗(yàn)證Lecanemab臨床獲益的確證性研究，以進(jìn)一步支持BLA。

與爭(zhēng)議同行，渤健到底能不能沖破迷霧，相信這個(gè)問題在接下來的一兩年內(nèi)就將會(huì)得到答案。盡管目前以Aduhelm為代表的藥物是充滿爭(zhēng)議的，但是必須要承認(rèn)的是，渤健對(duì)于AD領(lǐng)域藥物的探索以及開發(fā)思路都體現(xiàn)了其作為領(lǐng)頭羊的能力和決心，至于結(jié)局究竟如何，就讓接下來更多的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果告訴我們答案。

巨頭新兵悉數(shù)進(jìn)場(chǎng)，AD藥物市場(chǎng)究竟是一片藍(lán)海還是無底深淵？

盡管目前Aduhelm銷售額慘淡，但還是有一眾分析師認(rèn)為該藥明年的銷售額將達(dá)到2-10億美元左右，而其銷售峰值預(yù)測(cè)將會(huì)達(dá)到驚人的90億美元。且隨著Aduhelm獲批后推進(jìn)的商業(yè)化，以及成為重磅炸彈的巨大潛力，面對(duì)尚未滿足的臨床需求的巨大蛋糕，不論是以禮來為代表的的MNC還是以Cortexyme為代表的生力軍Biotech，都已經(jīng)摩拳擦掌躍躍欲試。

但這塊蛋糕真的有那么容易吃到嗎？答案當(dāng)然是否定的。

禮來是目前段位最接近渤健的公司，其在研Aβ抗體Donanemab在今年6月獲得FDA授予的突破性療法認(rèn)定。在7月的阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議上，禮來披露了關(guān)于Donanemab臨床2期試驗(yàn)兩項(xiàng)全新的拓展性數(shù)據(jù)分析結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示接受Donanemab給藥后淀粉樣蛋白斑塊出現(xiàn)的更大程度降低與延緩的認(rèn)知衰退高度相關(guān)，且Donanemab治療可使反映AD病理的生物標(biāo)志物的含量出現(xiàn)快速降低。

據(jù)報(bào)道禮來也對(duì)Donanemab寄予厚望，其表示將會(huì)在一項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)中和Aduhelm做頭對(duì)頭試驗(yàn)正面硬剛。但與此同時(shí)，不幸的是禮來在另一款A(yù)D藥物上遭遇了滑鐵盧，禮來旗下一款抗tau蛋白抗體藥物Zagotenemab被披露顯示已處于停止開發(fā)狀態(tài)，原因是該候選藥物在II期研究中錯(cuò)過了主要終點(diǎn)，這也意味著數(shù)千萬(wàn)美金在頃刻間打了水漂。

禮來的CSODanSkovronsky甚至悲觀地表示：「目前，我沒有看到這種抗體清晰的開發(fā)道路，考慮到禮來目前所處的狀況，我們不愿意真正投資任何抗tau蛋白抗體藥物。盡管Tau蛋白藥物仍然是一個(gè)偉大的目標(biāo)。但我認(rèn)為用單抗的方式來進(jìn)行結(jié)合是很極其困難的。」

除了禮來以外，上個(gè)月羅氏旗下Genentech宣布，F(xiàn)DA授予該公司皮下注射Aβ抗體Gantenerumab突破性療法認(rèn)定。Gantenerumab是首款也是唯一一款皮下注射用Aβ抗體，目前正在進(jìn)行一項(xiàng)治療AD的III期臨床研究項(xiàng)目，預(yù)計(jì)將于2022年下半年獲得完整數(shù)據(jù)。

面對(duì)著如此高的藥物開發(fā)失敗率以及開展大臨床所需的高昂成本，布局AD藥物的都是以財(cái)大氣粗的MNC公司為主，所以身為Biotech的Cortexyme進(jìn)場(chǎng)顯得勇氣可嘉，但令人遺憾的是，Cortexyme開發(fā)的Atuzaginstat在上周滑向了失敗深淵——其2/3期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在643名參與研究的輕中度AD患者在治療期內(nèi)未能在認(rèn)知和功能上取得顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，錯(cuò)過共同主要終點(diǎn)。

近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)牙周病造成的持續(xù)炎癥反應(yīng)會(huì)增加AD風(fēng)險(xiǎn)。而牙齦卟啉單胞菌作為牙周病的主要致病因素，在AD進(jìn)程中可能發(fā)揮了重要作用。牙齦卟啉單胞菌成為解決AD的潛在靶點(diǎn)而受到關(guān)注。Atuzaginstat（COR388）是一款牙齦菌蛋白酶抑制劑，可以降低牙齦卟啉單胞菌（P.gingivalis）毒性，降低細(xì)菌負(fù)荷，從而改善AD進(jìn)展。

但令人遺憾的是，這一假說走向臨床的結(jié)果又是以失敗告終。此消息一出，Cortexyme的股價(jià)瞬間斷崖式暴跌76%，這對(duì)Cortexyme來說無疑是接近毀滅性的打擊，盡管Cortexyme在強(qiáng)調(diào)了要推進(jìn)第二代牙齦蛋白酶抑制劑COR588的研發(fā)，該藥物與Atuzaginstat的區(qū)別主要在新的化合物屬性和每日一次給藥，但該藥目前尚處于I期臨床階段，道阻且長(zhǎng)。

Cortexyme研發(fā)管線

但有分析指出，盡管此次臨床研究失敗，但Cortexyme并不是毫無機(jī)會(huì)，以牙齦卟啉單胞菌假說為基礎(chǔ)開發(fā)的藥物甚至有可能和Aβ藥物一樣，在起起伏伏很長(zhǎng)時(shí)間后迎來光明曙光，要知道Aduhelm也是在前赴后繼的Aβ藥物失敗后脫穎而出的。

但Biotech的局限性就在于此，較低的抗風(fēng)險(xiǎn)能力與容錯(cuò)率使得Cortexyme在很長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)會(huì)承受巨大的經(jīng)濟(jì)壓力，依靠單腿走路的Cortexyme能不能堅(jiān)持到摘取勝利果實(shí)，在此也持謹(jǐn)慎態(tài)度。

無論是取得一定進(jìn)展的Aβ藥物還是仍處在2期臨床試驗(yàn)生死徘徊的Tau蛋白和牙齦菌蛋白酶藥物，其都是基于假說開發(fā)，尚未有確切的臨床機(jī)制。所以在未來AD藥物的研發(fā)之路肯定還將繼續(xù)充滿艱辛，歷史只會(huì)記住勝利者，而我們也將一同見證勝利者的故事。

AD新藥審評(píng)獲遭重塑，對(duì)新藥開發(fā)影響幾何？

時(shí)間轉(zhuǎn)回到2018年，鑒于AD藥物開發(fā)失敗率實(shí)屬太高，當(dāng)年FDA頒布了一個(gè)關(guān)于促進(jìn)早期AD藥物開發(fā)的指南（Early Alzheimer’s Disease:Developing Drugsf or Treatment Guidance for Industry），并在指南中建議將AD治療藥物所針對(duì)的疾病進(jìn)程調(diào)整為早期階段。FDA支持并贊同使用基于AD病理生理學(xué)和疾病進(jìn)展的現(xiàn)代理解作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。僅以病理生理學(xué)變化為特征的最早期AD人群的診斷標(biāo)準(zhǔn)適用于評(píng)價(jià)延緩或防止出現(xiàn)更明顯癥狀的藥物。

而這一指南無疑也代表了以FDA為代表的監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)AD藥物開發(fā)的重視以及支持，據(jù)了解該指南的頒布在一定意義之上促進(jìn)了AD藥物的涌現(xiàn)。

后來的故事已是眾所周知，在專家委員會(huì)極力反對(duì)的情況之下，F(xiàn)DA還是選擇以加速批準(zhǔn)的途徑批準(zhǔn)Aduhelm上市，這一變化在一定程度上代表AD領(lǐng)域藥物審批思維的重大改變。今后Donanemab還是Lecanemab是否也會(huì)以此種方式獲批面世？這對(duì)于FDA來說絕對(duì)是一個(gè)值得深思的問題。

但加速批準(zhǔn)并不代表著FDA由此就對(duì)AD藥物一路綠燈。HHS（美國(guó)健康與公共事業(yè)部）辦公室在8月啟動(dòng)了對(duì)FDA加速批準(zhǔn)流程的審查，預(yù)計(jì)其將于2023年發(fā)布正式報(bào)告。而在7月份的另一項(xiàng)研究中，研究者再次建議FDA應(yīng)該就使用何種類型的生物標(biāo)志物做為加速批準(zhǔn)途徑的依據(jù)進(jìn)行進(jìn)一步的討論。最近獲得廣泛支持的觀點(diǎn)指出，F(xiàn)DA應(yīng)該把最終確定驗(yàn)證性試驗(yàn)的方案作為加速批準(zhǔn)的條件之一，而負(fù)面的驗(yàn)證性試驗(yàn)數(shù)據(jù)將自動(dòng)觸發(fā)將藥物從市場(chǎng)上撤回的決定。

可以想象的是，一旦加速批準(zhǔn)途徑被重塑，對(duì)于類似Aduhelm、Donanemab以及Lecanemab為代表的藥物來說的影響是巨大的，如果上市撤市風(fēng)險(xiǎn)增加，對(duì)于本就荊棘遍布的AD藥物研發(fā)來說無疑又是一記重?fù)簟?

解決臨床未滿足需求一直是FDA作為監(jiān)管機(jī)構(gòu)堅(jiān)守的金牌法則，同時(shí)對(duì)于藥物開發(fā)者來說也是其創(chuàng)造效益的最大動(dòng)力。應(yīng)運(yùn)而生的Aduhelm到底能不能解決臨床未滿足需求還需要后期的數(shù)據(jù)來支持，但至少就現(xiàn)在看來其還是使得AD治療在黑暗之中迎來了一絲曙光。謹(jǐn)慎也好，批評(píng)也罷。毋庸置疑的是，數(shù)以千萬(wàn)計(jì)的阿爾茲海默病患者們正在期待著陽(yáng)光的到來。

參考資料：

1、 Insight 數(shù)據(jù)庫(kù)；

2、渤健、禮來、Cortexyme 等公司官網(wǎng)；

3、Despite rough start, Biogen's Aduhelm should find footing, analysts say. But don't expect much in 2021；

4、Aduhelm Falls Drastically Short of Projections as Biogen Spins Positives；

5、Biogen's Alzheimer's drug is struggling, and a turnaround might not be coming soon；

6、Eli Lilly scraps a tau program for Alzheimer’s, echoing past failures and casting doubt on entire approach；

7、An Alzheimer's darkhorse fails its first big trial, but offers hope for a long-overlooked hypothesis

8、Cortexyme drug fails in Alzheimer's trial, but company sees validation of unorthodox approach；

9、FDA 指南：Early Alzheimer’s Disease: Developing Drugs for Treatment Guidance for Industry