諾華13億美元青睞 這家新銳的蛋白降解療法有何不同？

今日，Dunad Therapeutics公司宣布，與諾華（Novartis）達(dá)成研發(fā)合作協(xié)議，將共同開發(fā)新一代口服靶向蛋白降解療法。諾華生物醫(yī)學(xué)研究所（NIBR）總裁Jay Bradner博士在推文中說：“我們迫不及待地想要用這種化學(xué)來攻克嚴(yán)重疾病。”

Jay Bradner博士是蛋白降解領(lǐng)域的專家，他是專注于蛋白降解藥物開發(fā)的C4 Therapeutics公司的創(chuàng)始人之一，率領(lǐng)的NIBR團(tuán)隊(duì)已經(jīng)開發(fā)出數(shù)十個(gè)靶向蛋白降解化合物。那么是什么原因讓他看好Dunad的技術(shù)？

Dunad的獨(dú)特平臺(tái)旨在開發(fā)激發(fā)特異性降解致病蛋白的單價(jià)小分子藥物，它們只需與靶標(biāo)蛋白結(jié)合就能夠誘導(dǎo)它們的特異性降解。目前，蛋白降解療法已經(jīng)是新藥開發(fā)的熱門領(lǐng)域之一，不過很多蛋白降解劑是雙功能分子，它們的一端與靶標(biāo)蛋白結(jié)合，另一端與泛素E3連接酶結(jié)合，將E3連接酶招募到靶標(biāo)蛋白附近，給它們加上泛素的“標(biāo)簽”，促進(jìn)它們被細(xì)胞的溶酶體降解。PROTAC分子就是一類雙功能分子，多款PROTAC分子已經(jīng)獲得臨床概念驗(yàn)證。

不過這些雙功能或者多功能分子因?yàn)榘伺c多種蛋白結(jié)合的基團(tuán)，通常分子量較大，化學(xué)設(shè)計(jì)較為復(fù)雜，而且可能難于穿過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞發(fā)揮作用。

單價(jià)蛋白降解劑的概念并不新穎，選擇性雌激素受體降解劑（SERD）的開發(fā)已經(jīng)有多年的歷史。此外，基因泰克（Genentech）公司近日在Cancer Discovery上發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，該公司靶向PI3Kα突變體的抑制劑inavolisib不但能阻斷PI3Kα的活性，而且促進(jìn)PI3Kα的降解。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致癌癥的PI3Kα突變會(huì)讓PI3Kα變得不穩(wěn)定，加快它們降解的過程。而inavolisib與突變體的結(jié)合讓它們更不穩(wěn)定，更容易被降解。所以這一分子具有雙重作用機(jī)制，它可以阻斷野生型PI3Kα和PI3Kα突變體，同時(shí)還可以特異性降解突變體蛋白。

這些研究的重要性在于打開了靶向蛋白降解的新思路，那就是靶向蛋白降解并不一定需要多功能分子。基因泰克開發(fā)inavolisib的研究團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人Steve Staben博士去年在Journal of Medicinal Chemistry上發(fā)表的文章描述了39種單價(jià)靶向蛋白降解劑。

與多功能分子相比，單價(jià)蛋白降解劑的分子量更小，可能更容易穿過細(xì)胞膜，或者跨越血腦屏障，擴(kuò)展可以被蛋白降解靶向的靶標(biāo)類型。

Dunad公司的獨(dú)特平臺(tái)能夠?qū)撛趩蝺r(jià)蛋白降解化合物進(jìn)行高通量篩選，發(fā)現(xiàn)具有高度特異性的小分子。而且這一篩選手段并不拘泥于特定靶標(biāo)類型。

根據(jù)合作協(xié)議，Dunad公司將為至多4個(gè)潛在靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)單價(jià)蛋白降解劑。諾華將提供靶標(biāo)和配體方面的專業(yè)知識(shí)，獨(dú)特檢測(cè)和模型，并有權(quán)獲得這些項(xiàng)目的研發(fā)權(quán)益。Dunad將獲得2400萬美元前期付款和股權(quán)投資，以及研究經(jīng)費(fèi)。它還有資格獲得高達(dá)13億美元的里程碑付款。

參考資料：

[1] Dunad Therapeutics enters Strategic Collaboration with Novartis to Develop Next-generation Oral Targeted Protein Degrader Therapies. Retrieved November 2, 2021, from https://www.prnewswire.com/news-releases/dunad-therapeutics-enters-strategic-collaboration-with-novartis-to-develop-next-generation-oral-targeted-protein-degrader-therapies-301413147.html.

[2] On the hunt for monomeric degraders. Retrieved November 2, 2021, from https://cen.acs.org/biological-chemistry/proteomics/hunt-monomeric-degraders/99/i40

[3] Song et al., (2021). RTK-dependent inducible degradation of mutant PI3Kα drives GDC-0077 (Inavolisib) efficacy. Cancer Discovery，DOI: 10.1158/2159-8290.CD-21-0072

（原文有刪減）