給藥 | 前藥技術在肺部吸入制劑中的應用概況

相比于口服或注射等全身性給藥，肺部吸入藥物通過特殊給藥裝置直接進入呼吸道發揮治療作用，已經在哮喘和慢性阻塞性肺病治療方面展示出了明顯優勢。到20世紀70年代，短效β受體激動劑、短效M膽堿受體拮抗劑、吸入皮質類固醇（ICS）在哮喘和慢性阻塞性肺病的治療方面取得了長足的進展，代表性藥物包括沙丁胺醇、異丙托溴胺和二丙酸倍氯米松等。這些吸入藥物通常稱為第一代吸入藥物，其作用時間較短，每日需用藥4~6次。到上世紀90年代，醫藥企業研發了第二代長效吸入藥物，實現了每日2次的給藥頻率，代表性藥物有福莫特羅、色托溴胺、丙酸氟替卡松和布地奈德等，第二代吸入藥物代表了當前吸入療法的金標準。2012年至今，吸入藥物已發展至第三代，ICS、長效β效受體激動劑和長效M膽堿受體拮抗劑的聯合療法使每日1次的超長效吸入產品成為可能，代表性藥物有糠酸氟替卡松、維蘭特羅、蕪地溴銨等。

吸入給藥能夠在呼吸道感染部位保持較高的局部藥物濃度，從而降低耐藥性的風險，但給藥后通常會從肺部迅速吸收進入體循環，需要高劑量給藥；且藥物難以在病灶蓄積，無法實現有效治療，有效的吸入藥物尚待進一步研發，因此，針對候選藥物的缺陷進行個性化結構修飾以滿足吸入治療的要求是目前可以選擇的吸入藥物開發途徑。

1.前藥的概念與分類

前體藥物也稱前藥，最早由Albert于1958年提出，前藥是經生物轉化后才顯示藥理作用的化合物。前藥技術通過藥物分子結構修飾賦予藥物溶解度增加、穩定性增強和滲透性改變等特點，進入人體后經酶或化學作用釋放活性成分，發揮藥效。根據前藥的功能和肺吸入藥物開發的需求，前藥技術在吸入藥物研發中的應用，主要包括改善理化性質、減毒、長效和靶向四大類。

1.1改善理化性質

部分藥物自身溶解特性不適用于肺部吸入遞送，利用前藥手段可以改變藥物原有理化性質，從而便于肺部給藥及提高患者順應性。異丙酚是一種強效抗驚厥藥物，大劑量腹腔注射會引起急性毒性作用，然而異丙酚是一種黏稠且與水不相溶的油，不適用于肺部遞送。制備成異丙酚半琥珀酸酯前藥后可配制成水溶液，吸入肺部時具有良好的耐受性且起效迅速。以較低劑量向肺內遞送可實現等效的癲癇發作保護，而無急性毒性。

載藥量低是吸入藥物載體存在的一大難題。親脂性前藥可以顯著增加納米粒載藥量。氯霉素和甲砜霉素的親脂性棕櫚酸酯前藥分別用于制備聚乳酸-羥基乙酸共聚物納米粒或純前藥納米粒，噴霧干燥后得到可吸入干粉，微粒載藥量達到14%~34%（原藥納米粒載藥量僅為1%~5%）。

1.2減毒作用

部分藥物由于毒性較大在多次或高劑量給藥過程中會產生嚴重的毒副作用，減輕藥物毒副作用是藥物遞送的關鍵。克服肺部疾病不良反應的潛在方法之一是通過吸入局部遞送活性化合物來減少全身吸收，前藥則可以通過修飾進一步降低藥物毒性，將兩種手段結合，可以達到良好的減毒增效目的。

多粘菌素E用于治療革蘭陰性菌感染，由于吸入給藥會引起毒性，其通常被制成一種非活性前體藥物-多粘菌素E甲磺酸鈉（CMS）。CMS是通過帶負電荷的甲磺酸鹽部分掩蔽粘菌素上的伯胺產生的，其在體內會迅速水解成一系列中間的甲烷磺化衍生物，最終生成粘菌素。CMS氣溶膠給藥后的抗菌效果顯著優于靜脈給藥，歐洲已批準CMS干粉吸入劑（Colobreathe）上市。

1.3長效作用

對于肺部局部作用的藥物，肺部駐留時間和局部藥物濃度直接決定了其在肺部的療效。藥物在肺部的長時間駐留有利于維持較高的肺部藥物濃度，實現長效，降低給藥頻率，提高患者依從性。因此，延緩吸收、延長肺部駐留時間和改善藥物在肺部的藥代動力學是提高藥物在肺部療效的關鍵。

酯化是一種延長藥物肺部駐留的常用手段，可以提高藥物親脂性，提高藥物的肺部親和性，延緩吸收清除，延長肺部駐留。美羅培南因其分子量小且易溶，肺部給藥后會經由肺上皮快速吸收進入全身循環，肺部駐留時間短。使用疏水苯甲酸酯和甲醛橋化學掩蔽美羅培南的親水性羧酸和胺官能團，合成美羅培南的一種新型不溶性前藥MRPD。體內研究表明氣管滴注給予MRPD黏液穿透晶體可在豚鼠肺中產生持續較高水平的美羅培南。

藥物與大分子化合物的偶聯也是一種延長吸入性小分子在肺內駐留的常用策略。PEG化是肺部遞送最常見的大分子前藥手段。單取代和雙取代強的松龍-聚乙二醇水解酯（2kDa）綴合物透過離體大鼠肺上皮的吸收半衰期分別比游離藥物溶液延長約4倍和8倍。紫杉醇與PEG（20kDa和6kDa）綴合物在肺部給藥表現出比商業制劑紫杉醇（Taxol）更好的抗腫瘤效果。且由于20kDa的綴合物在肺部停留時間更長，在小鼠肺癌模型中氣管滴注單劑量下抗腫瘤功效顯著強于6kDa。

1.4靶向作用

肺部給藥本身就是一種靶向肺器官的藥物遞送途徑，前藥技術則可進一步通過主動靶向或定點生物激活來實現靶向作用。

表皮生長因子受體（EGFR）在人類腫瘤特別是非小細胞肺癌中過度表達。順鉑通過配體交換反應負載到明膠納米粒上，用生物素化表皮生長因子（bEGF）對明膠-順鉑（GP-Pt）納米復合物的表面進行修飾。吸入GP-Pt-bEGF可以靶向表皮生長因子受體高表達的細胞，從而在肺部腫瘤部位中獲得高順鉑劑量。

針對靶區內不同于其他組織的特殊生理條件，可以實現定點生物激活釋藥。轉移性腫瘤具有高水平的活性氧（如過氧化氫），前藥可以被腫瘤細胞內過氧化氫激活并引發潛在的抗轉移瘤治療。一種過氧化氫激活的治療藥物ProDrug7以硼酸酯作為觸發單元，香豆素用作熒光基團以監測活性成分羥基喜樹堿的釋放，氣管內給藥后在轉移性肺癌的小鼠模型中顯示出有效的抗腫瘤活性。

前藥設計可以滿足新型吸入藥物開發的不同要求，通過酯化修飾或與大分子化合物偶聯可以延緩藥物從肺部的吸收，延長肺部駐留時間；利用靶部位的特殊結構或生理條件，通過靶頭或特定化學鍵修飾可以實現肺內主動靶向給藥或定點生物響應釋藥；通過個性化修飾可以獲得適于肺部給藥的理化性質以及降低藥物的全身及肺部毒性。總體而言，前藥技術的應用可以滿足吸入藥物開發的不同需求，為新型吸入藥物的研發提供思路。

參考文獻：

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