強生、優時比、和鉑醫藥等都在研發 首款FcRn靶向新藥何時到來

近期，針對FcRn靶向新藥的研發領域在中國迎來諸多進展。9月底，和鉑醫藥全人源抗FcRn抗體巴托利單抗在針對全身型重癥肌無力（gMG）的3期注冊臨床中，完成首例患者給藥；8月底，強生公司（Johnson & Johnson）以約65億美元收購公司所得的抗FcRn抗體nipocalimab，也在中國獲批臨床；此外，再鼎醫藥1.75億美元引進的FcRn靶向療法efgartigimod注射液正在中國開展3期臨床。

FcRn在全身中都有廣泛表達，在阻止免疫球蛋白G（IgG）抗體的降解過程中起著核心作用。目前，FcRn已被認為在治療多種IgG介導的自身免疫性疾病方面頗具潛力，它還被用來改善蛋白質和大分子載體類藥物的特性。本文中，我們就來看看FcRn將在疾病治療領域發揮怎樣的作用，以及針對該靶點的新藥研發狀況。

FcRn的生物學功能

FcRn中文全稱為新生兒Fc受體（The neonatal Fc receptor）。據文獻報道，最早對FcRn的研究可追溯到1958年。早期，科學家們發現，在胎兒及新生兒時期，FcRn在免疫球蛋白從母體轉運至新生兒的過程中發揮至關重要的作用。母體通過胎盤內合胞滋養細胞的FcRn、新生兒通過十二指腸和空腸段腸上皮細胞上的FcRn，分別完成與IgG結合、內吞、轉運和釋放過程，幫助IgG進入新生兒循環以產生被動免疫，降低早期感染風險。

▲FcRn介導IgG轉移（圖片來源：參考資料[4]）

隨著研究的深入，科學家們發現除了新生兒時期，FcRn可在整個生命過程中持續表達。同時，FcRn廣泛表達于各個組織的細胞中，包括造血細胞及血管內皮細胞、上皮細胞等。在生物學功能方面，FcRn有2個主要配體：IgG和白蛋白。FcRn能同時結合IgG和白蛋白，保護單體IgG和白蛋白免受溶酶體途徑降解，促進再循環利用，從而有助于維持血清IgG和白蛋白穩態。

因此，通過改變pH值、改變結構、以及合成篩選出與FcRn競爭性結合的分子和多肽等方法來調節FcRn親和力，成為免疫學研究的熱點之一。例如，增強FcRn親和力、延長IgG半衰期可有效延長疫苗的有效性，減少增強免疫接種的次數；延長白蛋白的半衰期，有助于藥物轉運，改善治療藥物的療效。

此外，該領域還有一個重要的研究方向，就是通過開發藥物來抑制內源性FcRn與IgG的結合，從而治療由自身抗體（autoantibody）驅動的自身免疫性疾病。在自身抗體驅動的疾病中，機體的抗體攻擊或損傷自身的蛋白質、細胞和組織，往往造成毀滅性的后果。

例如，在原發免疫性血小板減少癥（ITP）患者中，免疫系統會攻擊并破壞人體自身的血小板；在全身型重癥肌無力患者中，IgG抗體會破壞神經和肌肉之間的溝通。此外，這類疾病還包括胎兒和新生兒溶血性疾病，其他嚴重的皮膚病、風濕病、神經系統疾病、血液系統疾病和腎臟疾病等。

多款FcRn靶向抗體邁入臨床

當下，基于FcRn這一靶點開發抗體藥物被認為極具治療潛力。通過開發可與FcRn結合的藥物，阻斷FcRn與致病IgG抗體結合，可降低IgG抗體表達水平，進而達到治療疾病的目的。下面我們將介紹部分備受行業關注的在研產品。

和鉑醫藥/HanAll Biopharma巴托利單抗（HBM9161）：這是HanAll Biopharma開發的一款靶向FcRn的全人源單克隆抗體，和鉑醫藥于2018年獲得了該藥在大中華區進行開發、生產和商業化的權利。巴托利單抗可阻斷FcRn-IgG相互作用以加速自身抗體的降解，從而治療各種致病性IgG介導的自身免疫疾病。此前，該產品曾在中國被納入突破性治療品種，目前正在開展全身型重癥肌無力的3期注冊試驗。

再鼎醫藥/argenx公司efgartigimod：這是argenx公司開發的一款FcRn靶向抗體片段，旨在減少致病性IgG抗體并阻斷IgG循環。2021年1月，再鼎醫藥以總計1.75億美元的合作付款獲得efgartigimod在大中華區的獨家開發和商業化權利。目前，該產品已在美國提交治療全身型重癥肌無力的上市申請，并正在中國開展針對原發免疫性血小板減少癥患者的3期、多中心臨床研究。

強生nipocalimab（M281）：這是Momenta公司開發的一款可與FcRn結合的IgG1抗體，曾獲FDA授予的預防胎兒和新生兒溶血病的孤兒藥資格，并已在治療重癥肌無力的2期臨床試驗中獲得積極結果。公開資料顯示，nipocalimab旨在設計成為一款無效應子（effectorless）、高親和力、對pH不敏感的單克隆抗體，以改善患者生命。2020年8月，強生公司宣布以約65億美元收購Momenta公司，獲得了包括nipocalimab在內的研發管線項目。在中國，該產品治療全身型重癥肌無力的臨床試驗申請已獲得批準。

優時比公司（UCB）rozanolixizumab：這是一款具有高親和力的FcRn人源化單克隆抗體，旨在減少致病性IgG抗體，阻斷IgG再循環過程。該產品擬開發適應癥包括免疫性血小板減少癥、全身性重癥肌無力、慢性炎性脫髓鞘性多發性神經根神經?。–IDP）等，目前已在全球進展至3期臨床研究階段。在中國，該產品治療全身型重癥肌無力的臨床試驗申請也已獲得批準。

Alexion公司SYNT001：這是Syntimmune公司（已被Alexion公司收購）開發的一種抑制FcRn與IgG和IgG免疫復合物相互作用的人源化單克隆抗體，有望改善多種由IgG介導的罕見病治療。此前，SYNT001已在治療溫熱自身免疫性溶血性貧血（WAIHA）患者和尋常型天皰瘡或天皰瘡患者的1b/2期研究中完成評估。目前，該產品正在開展針對WAIHA患者的2期臨床試驗。

此外，全球還有其它抗FcRn抗體正在研發中，限于篇幅有限，此處不再一一介紹。

基于FcRn特性開發的新一代藥物

除了開發FcRn靶向抗體，利用FcRn介導IgG和白蛋白再循環的原理，來延長治療性抗體的半衰期，減少腸胃外給藥的頻率，也已成為新一代治療性抗體的主要領域之一。

例如，羅氏（Roche）在研crovalimab（RO7112689）就是一種采用了序貫單克隆抗體回收技術（SMART）的新型抗補體C5抗體，它結合了等電點、FcRn和pH依賴性親和性技術。這些特點不僅使得crovalimab可以與C5高效結合，使內皮細胞對C5-crovalimab 的吸收增強、在體內對C5進行處理，而且也可以使FcRn介導的crovalimab高效再循環。

再比如，樂普生物在研HX008（pucotenlimab），是通過使用人IgG4亞型針對人PD-1的人源化單抗。據介紹，HX008創新性地采用抗體工程技術，于Fc區引入突變，提高FcRn的結合親和力，從而大幅延長其半衰期，提高患者的臨床療效及藥物依從性。

▲FcRn對白蛋白遞送至血液至關重要（圖片來源：參考資料[5]）

除了回收抗體外，FcRn還可以透過細胞膜進行免疫球蛋白的雙向轉運，從而為蛋白質類藥物穿過腸屏障進入血液提供了可行的途徑。這也使得FcRn有望成為實現藥物傳遞的新方式。

其中，從肺吸入的給藥方式就是是口服給藥之外另一個以非侵入方式輸送蛋白質的途徑。例如促紅細胞生成素Fc融合蛋白（EPO-Fc）的肺部遞送，就能夠使FcRn特異性的從肺腔轉運進入體循環中，并同時具有類似于皮下給藥的生物利用度。

可以看到，隨著科學界對FcRn生物學功能研究的不斷深入，FcRn在藥物開發中的前景被廣泛認可。除了作為潛在的分子靶標，它還被用來改善蛋白質和大分子載體類藥物的特性。我們也希望，這些基于FcRn開發的產品能夠在臨床試驗中獲得驗證，早日為患者帶來療效更好、安全性更佳的治療選擇。

參考文獻：

[1] 許鐵兵 主編 ;優秀自行車運動員——王艷[Z];甘井子年鑒;1996年

[2]董新廷.王艷在路上[J].新體育,2001(05):28-30.

[3]和鉑醫藥巴托利單抗HBM9161針對全身型重癥肌無力III期試驗完成首例患者給藥. Retrieved Sep 27，2021, from https://www.harbourbiomed.cn/news/255.html

[4]Roopenian DC, Akilesh S. FcRn: the neonatal Fc receptor comes of age. Nat Rev Immunol. 2007 Sep;7(9):715-25. doi: 10.1038/nri2155. Epub 2007 Aug 17. PMID: 17703228.

[5] Pyzik M , Sand K M K , Hubbard J J , et al. The Neonatal Fc Receptor (FcRn): A Misnomer?[J]. Frontiers in Immunology, 2019, 10:1540-.

[6]宮照乾,徐雅楠,鄧光存,吳曉玲.新生兒Fc受體免疫學功能及研究進展[J/OL].中國免疫學雜志:1-17[2021-10-14].http://kns.cnki.net/kcms/detail/22.1126.R.20210910.1141.002.html.

[7]王艷. 肝細胞FcRn治療藥物性肝損傷的曙光[J]. 肝臟, 2018, 023(003):199-200.