實力靶點FGFR：肝膽相照 奮勇向前

作者：拾貝

成纖維細胞生長因子受體（FGFR）屬于酪氨酸激酶受體超家族成員中的一個亞族，由四種高度保守的跨膜受體酪氨酸激酶(FGFR1~4)和一種能夠結合成FGF配體但缺乏細胞內激酶結構域的受體FGFR5（也稱為FGFRL1）組成^[1]。

成纖維細胞生長因子（FGF）作為FGFR的配體家族，由22個功能不同的配體組成，其中18個配體可與FGFR1~4受體結合，引起受體二聚化并使酪氨酸激酶結構域發生磷酸化，從而激活下游信號傳導通路，包括RAS/MAPK、FRS2/PI3K/AKT 及PLC-γ /PKC 等通路（圖 1）。這些信號傳導途徑在多種生理過程如細胞增殖、分化、遷移和凋亡中均起著至關重要的作用^[2-3]。

參考資料[1]

FGFR容易受到各種體細胞畸變的影響，發生過表達、點突變、基因易位等常見突變，從而導致癌變。基因擴增導致的FGFR過表達、FGFR EC區域（胞外結構域）/TK區域（激酶結構域）突變、FGFR融合等都會造成FGFR的信號失調，從而促進了腫瘤細胞的增殖、存活、侵襲、轉移、和耐藥性的發展，以及腫瘤微環境（TME）血管生成和免疫逃避的發生^[4]。因此，靶向FGFR的藥物已經成為腫瘤治療的重要手段。

FGFR抑制劑的“不限瘤種”療法潛力

FGFR基因變異通常在肺癌、肝癌、肝內膽管癌、乳腺癌、胃癌、子宮癌及膀胱癌等實體瘤中廣泛存在，并且不同癌種的FGFR突變類型及頻率也存在差異。

British Journal of Cancer volume 124, pages880–892

2015年發表在Clinical Cancer Research的一篇文章中，研究者通過下一代測序技術分析了4853例實體瘤患者FGFR變異情況。FGFR變異可見于7.1%（360/4853）的腫瘤樣本中，其中66%為基因擴增、26%為基因突變，8%為染色體重排。FGFR1變異率遠高于其它3種亞型，占49%，FGFR2變異率為19%，FGFR3和FGFR4分別占26和7%，并且約有5%患者存在1種以上FGFR亞型變異^[5]。

FGFR抑制劑通過阻斷FGFR介導的信號通路，達到抑制腫瘤生長的目，使其成為癌癥靶向治療的新選擇。鑒于FGFR的泛瘤種表達，FGFR抑制劑具備成為“不限癌種”療法的潛力。

FGFR靶向藥物開發，從泛抑制劑開始

多靶點TKIs的開發為患者帶來臨床獲益，但是這類藥物是否能夠在臨床上充分抑制FGFR充滿不確定性。為了增強對攜帶FGFR變異患者的腫瘤靶向抑制作用以及減少多靶點TKIs相關毒性，科研人員最初的思路是開發泛FGFR抑制劑^[6]。

全球首款獲得FDA批準的泛FGFR抑制劑為強生的厄達替尼（2019/4/13獲批），用于攜帶易感FGFR2或FGFR3基因變異的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者，成為FDA批準的首款針對此類患者的靶向療法。

在包含87例存在FGFR3基因突變、FGFR3或FGFR2基因融合膀胱癌患者的開放標簽、單臂II期試驗中，獨立審查委員會(BIRC)評估的ORR為32.2%，其中CR為2.3%，PR為29.9%。中位DoR為 5.4 個月。從FGFR變異類型上看，64例FGFR3點突變患者ORR為40.6%；18例FGFR3基因融合患者ORR為11.1%；6例FGFR2基因融合患者ORR為0%。說明，FGFR3變異患者是受益人群。

厄達替尼上市后的銷售額并未見強生財報披露，有可能是表現不佳，這或許跟局限于特定人群的二線用藥有關，不過卻證明了泛FGFR抑制劑的成藥性，鼓舞了同行，讓大家將FGFR抑制劑的應用拓展瞄向了膀胱癌之外的更多領域。

聚焦肝膽：泛FGFR抑制劑實現更大突破

相較于膀胱癌，肝癌和膽管癌患者攜帶FGFR基因變異的比例并不是最高的，但是這兩大癌種的臨床治療進展相對緩慢，索拉非尼一直占據肝癌一線治療地位，多年來小分子單藥鮮有突破，存在迫切的需求。由此研發人員也將目光落在了FGFR抑制劑上，包括針FGFR的多靶點抑制劑。

比如，瑞戈非尼（FGFR / PDGFR / VEGFR / SCFR / BRAF多靶點抑制劑）的上市滿足了肝癌二線小分子靶向藥物的治療需求，侖伐替尼（FGFR / PDGFR / VEGFR / RET / SCFR多靶點抑制劑）更是在一線中擊敗索拉非尼，打破了索拉非尼的壟斷地位，也算是繼續奠定FGFR多靶點藥物在肝癌中的優勢。另一款FGFR多靶點抑制劑索凡替尼雖然選擇神經內分泌腫瘤作為首發適應癥，但緊接著也是將膽道癌作為了第二階段臨床開發的重要選擇。

在膽管癌中，導致FGF/FGFR信號通路異常激活的原因多為FGFR融合突變。據報道，FGFR2融合或重排幾乎只發生在肝內膽管癌中，可在10-16%的患者中觀察到^[7-9]。膽管癌目前的標準治療選擇有限，五年生存率僅為9％。尤其針對吉西他濱/順鉑治療失敗的患者，缺少有效的治療方法，二線治療的ORR通常低于10%，mPFS約為3個月，mOS為6~7個月。這些患者很有可能對FGFR抑制治療敏感，藥物的臨床試驗也證實了這一觀點。包括Incyte/信達開發的培美替尼（Pemigatinib）、BridgeBio公司開發的infigratinib，這兩款泛FGFR抑制劑先后獲得FDA批準，均是用于治療膽管癌。

培美替尼對FGFR1-3具有高抑制活性(IC50分別為0.4，0.5，和1nM)，對 FGFR4 的活性較弱(IC50=30nM)。在107例FGFR2融合或重排患者中開展的II期研究中，培美替尼單藥治療的總緩解率為36%，中位DOR為9.1個月。該產品已于2020年4月獲FDA加速批準，用于接受過治療的攜帶FGFR2基因融合或重排的局部晚期或轉移性膽管癌患者，是FDA批準的首款FGFR1-3抑制劑，同時也是FDA批準的首個膽管癌靶向療法。信達擁有在大中華區的開發和商業化權利，已于今年7月9日中國大陸申報上市并獲得了CDE優先審評資格，有望成為國內首個上市的選擇性FGFR抑制劑。

Infigratinib是FDA批準的第2款FGFR 1-3抑制劑，適應癥與Pemigatinib相同，108例受試者中的ORR為23.1%，DOR為5.0個月。另外侖勝醫藥/Basilea的德拉替尼在治療膽管癌的II期研究中也取得積極結果，ORR為20.7%。

FGFR抑制劑升級：從“泛”到“專”

泛FGFR抑制劑以及FGFR1-3抑制劑的開發都取得了成功；但是，因為抑制FGFR1導致的高磷血癥不良反應以及耐藥性問題也引起了研發人員的重視。因此，多家企業致力于開發靶向FGFR2、FGFR3、FGFR4精準亞型的高選擇抑制劑和克服現有FGFR抑制劑耐藥的第二代FGFR抑制劑。比如針對FGFR2，安進/再鼎、Relay 、Galaxy Biotech、第一三共均在開發單抗類藥物，拜耳則在同步開發單抗和ADC藥物。

安進/再鼎醫藥開發的bemarituzumab是一款靶向FGFR2b的first in class亞型選擇性人源化單克隆抗體。它不僅可阻斷FGFR2b與FGFs配體（FGF7, FGF10和FGF22）結合，抑制FGFR2b的激活，從而抑制若干下游通路，還可通過募集自然殺傷細胞，增強抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCC）直接殺死腫瘤細胞。bemarituzumab的特點是不會抑制代謝相關的FGF23（FGFR1的配體），因此避免了泛FGFR抑制劑相關的高磷血癥風險^[10]。基于一項名為FIGHT的一線治療FGFR2b陽性、局部晚期或轉移性胃癌和胃食管交界處癌患者的II期臨床研究數據，bemarituzumab先后獲得了美國FDA和NMPA的突破性療法認定，該藥物目前也是開發進展最快的FGFR2抑制劑。

成人體內FGF19配體主要作用于肝臟，能夠抑制膽汁酸合成，調節膽汁酸穩態，參與葡萄糖、脂質和能量穩態的調節等。但過表達的FGF19與其受體FGFR4結合可導致FGFR4信號通路過度激活，從而誘發肝細胞癌的發展。因此，有不少企業致力于開發專門用于肝細胞癌的高選擇性FGFR4抑制劑。

fisogatinib（BLU-554）是一款選擇性FGFR4抑制劑，由基石藥業從Blueprint Medicines引進。針對HCC 的I期研究（NCT02508467）結果顯示，在不同劑量下，FGF19 陽性患者的ORR為17% [中位緩解持續時間：5.3個月（95% CI，3.7-未達到）]，FGF19陰性患者的ORR為0%。此外，云頂新耀擁有全球權益roblitinib、和譽醫藥的ABSK011、首藥控股的SY-4798、諾誠健華的ICP-105等，同樣也是選擇性的FGFR4抑制劑。

TYRA-30由Tyra Biosciences開發，是一種選擇性FGFR3抑制劑，主要克服現有FGFR抑制劑的兩大缺陷：(1)克服V555 gatekeeper突變引起耐藥；(2)選擇性抑制FGFR3，避免脫靶引起的副作用(如FGFR1相關的高磷血癥)，目前處于臨床前開發階段。

副作用只是一方面，對于腫瘤患者而言，控制病情是關鍵，并且高磷血癥在臨床上可通過飲食和藥物控制。KIN003是一款新一代FGFR1-3抑制劑，由Kinnate Biopharma開發，是為了克服現有FGFR抑制劑(erdafitinib、pemigatinib、futibatinib)耐藥突變專門設計，對于gatekeeper和molecular brake突變都有活性。KIN003目前也處于臨床前開發階段。

總結

不論是泛FGFR抑制劑，還是精確亞型的FGFR高選擇性抑制劑，都有其臨床價值和市場前景。多靶點抑制劑、泛FGFR抑制劑已經在臨床研究中取得不俗的表現，仍然是疾病治療的重要選擇。不過，針對當前藥物的不良事件持續提高藥物安全性、克服耐藥以及不斷提高臨床獲益也是藥物研究持續進步的動力。期待，FGFR亞型選擇劑在臨床中的進一步突破，為患者提供更優的治療體驗。

參考資料

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