“首個證據”支持2型糖尿病精準治療 研究揭示患者降糖反應差異

在2型糖尿病的治療中，生活方式干預和二甲雙胍是一線治療，但隨著時間推移和病情進展，患者通常會需要添加新的藥物治療以維持血糖達標。但目前二三線治療中，除了近年來指南提出針對心血管高風險、慢性腎病患者的用藥推薦，大部分患者其他選擇加用哪一類別藥物，還缺乏“精準”的個體化用藥指導。

前不久在歐洲糖尿病研究協會（EASD）2021年會上公布的一項研究為此補充了重要證據。這項名為TriMaster的交叉試驗在二/三線治療中評估了3種不同類型的常用藥物，包括DPP-4（二肽基肽酶-4）抑制劑西格列汀、SGLT2（鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2）抑制劑卡格列凈和噻唑烷二酮類藥物吡格列酮。

結果支持，患者臨床特征結合個體偏好，可用于指導2型糖尿病藥物的“精準”選擇。在研究中，盡管3種藥物總體降糖水平相似，但對于不同體重指數（BMI）和不同腎功能水平（依據腎小球濾過率[eGFR]）的患者而言，不同類型藥物的降糖效果各有千秋。

吡格列酮在BMI＞30 kg/m2的患者中更有效，而西格列汀則在BMI＜30 kg/m2的患者中效果更好；

腎功能更好的患者，卡格列凈降糖效果更佳；而腎功能輕度下降者，則更適合選用西格列汀。

“這是首個支持2型糖尿病精準醫學方法的證據。我們證明了，通過臨床標準來劃分患者亞組，某些特定藥物會更有優勢。”首席研究者，英國埃克塞特大學（University of Exeter）Andrew Hattersley教授表示。

他同時提醒，“這些結果并不意味著所有BMI＞30的患者都應該使用吡格列酮，或者所有eGFR輕度下降的患者都應該使用DPP-4抑制劑。用藥選擇還需考慮血糖以外的因素。比如患有心力衰竭、心血管疾病和慢性腎病的患者可以優先選擇SGLT2抑制劑。”

獨特的試驗設計，每個患者都是自己的對照

TriMaster是一項4期、多中心、隨機、雙盲、為期12個月的交叉試驗。研究共納入了525名2型糖尿病患者，這些患者年齡在30-79歲之間，服用二甲雙胍單藥或二甲雙胍或聯合磺脲類藥物未達到目標血糖水平（7.5%＜HbA1c＜12.2%）。

患者在原治療方案基礎上，以隨機順序（3種藥物共6種順序，隨機分配其一）依次增加服用吡格列酮、西格列汀和卡格列凈，每次16周。在研究過程中，患者對于每個階段所服用的具體藥物不知情。因此，每個患者各個階段的用藥情況，可以作為自己的相互對照。

不同患者群體中的藥物作用不同

共有458名患者完成了所有3個用藥階段。總體來看，3種療法之間的降血糖幅度沒有差異，HbA1c從基線平均8.9%降低到約7.5%-7.6%。

研究開始前，這些患者超過一半（58%）肥胖（BMI＞30 kg/m2），52%的人腎功能正常（eGFR＞90 ml/min/1.73m2）。進一步對患者分層后，差異顯現了。

對于不同BMI患者：

BMI＞30 kg/m2：吡格列酮更有效降糖，HbA1c相較于西格列汀組低0.13%（1.48 mmol/mol）；

BMI＜30 kg/m2：西格列汀更有效降糖，HbA1c相較于吡格列酮組低0.14%（1.44 mmol/mol）。

對于不同腎功能患者：

腎功能正常（腎小球濾過率[eGFR]＞90 ml/min/1.73m2）：卡格列凈更有效降糖，HbA1c相較于西格列汀組低0.10%（1.08 mmol/mol）；

腎功能輕度下降（eGFR處于60 ml/min/1.73m2 – 90 ml/min/1.73m2）：西格列汀更有效降糖，HbA1c相較于卡格列凈組低0.16%（1.74 mmol/mol）。

“因此，如果我們用更適合的藥物治療不同亞組患者，與用其他藥物治療相比，這將帶來HbA1c降低約0.27%（3 mmol/mol）的益處。”研究團隊指出。

安全性方面，每種藥物也各有優缺點。

吡格列酮：耐受性更好，但導致大部分人體重增加。

西格列汀：副作用最少，但耐受性相對差，導致更多人停藥。

卡格列凈：最適合體重控制，但患者報告的副作用多。

不同藥物的低血糖風險沒有顯著差異。

所有患者對3種藥物的偏好也比較平均。在被提醒他們自己的血糖和體重變化后，患者對藥物偏好的選擇結果為：25.8%選擇吡格列酮，34.8%選擇西格列汀和38.7%選擇卡格列凈。患者偏好主要與降糖效果和副作用有關。

未來的探索

哥本哈根大學醫院（University Hospital Copenhagen）內分泌學教授Caroline M. Kistorp表示，在這項研究啟動的2015年，“通過隨機臨床試驗而非回顧性分析，在2型糖尿病患者中進行精準醫學研究在當時是很前沿的。”

她也指出，隨著新藥不斷發展，相比試驗中使用的噻唑烷二酮類藥物，GLP-1受體激動劑類藥物可能更值得關注。對此，Hattersley教授解釋，盡管是老藥，但吡格列酮仍在全球廣泛使用，而且試驗中更重要的一個考慮是，這是具有不同機制的一類藥物，“有機會看到更大的差異效應，”畢竟，試驗的重要目的之一就是確認精準醫學在2型糖尿病中是否走得通。

EASD名譽秘書 Mikael Rydén博士則進一步提出，“噻唑烷二酮類藥物仍然有一席之地，盡管不適用于心衰患者。醫生的‘工具箱’里必須有很多工具選擇。而且我仍然認為部分患者人對吡格列酮反應良好。”

此外，由于試驗啟動較早，這項試驗未分析心血管疾病結果。在這項試驗啟動后，具有里程碑意義的EMPA-REG OUTCOME 試驗以及近年來更多研究，已經揭示了大多數SGLT2 抑制劑的心血管疾病益處。

Hattersley教授表示，將來會對心血管結局數據進行探索分析；此外，對于在研究中選擇了所偏好藥物的患者，也將繼續長期隨訪。“總的來說，患者的全科醫生認可他們的選擇偏好。我們會看看患者是否仍然有良好的藥物反應和耐受性。”

參考資料

[1] TriMaster Study Shows Precision Medicine in Diabetes Is Possible. Retrieved October 26, 21, from https://www.medscape.com/viewarticle/960084

[2] EASD: Precision in Diabetes Management and Impact of COVID-19. Retrieved October 26, 21, from https://www.medscape.com/viewarticle/959307

[3] TriMaster. Retrieved October 26, 21, from https://www.diabetesgenes.org/current-research/trimaster/

[4] TriMaster study: first foray into precision medicine. Retrieved October 26, 21, from https://diabetesonthenet.com/diabetes-primary-care/trimaster-precision-medicine/