恒瑞榮昌科倫等中國軍團如何崛起？會重蹈“白菜價”覆轍嗎？

ADC已經迎來了一個時代。14款上市藥物和無數的研發烘托的繁華下，ADC的接下來創新會在哪？

此外，在被看好和火熱追捧的同時，外界也在擔心同質化是否會讓ADC重蹈“白菜價”的覆轍，最終使創新無法持續。

今年舉辦的醫藥行業會議上，ADC幾乎成了一個必備的話題。

如果你留意這些會議會發現，關于ADC的討論越發異彩紛呈，背后不僅是對觀點的碰撞，更是每一家企業對發展方向做出的不同選擇。

10月召開的中國生物醫藥產業創新的大會上，恒瑞醫藥全球研發總裁張連山表示，隨著ADC領域的研發越來越多，過去復雜的技術門檻已經被業界慢慢掌握，如今的關鍵在于能不能將創新更進一步，“DS8201也是在TDM-1的基礎上的創新，我們的關鍵在于能不能在現在的基礎上進一步改善，能不能做得更好?！?

作為國內最早一批研發ADC藥物的企業，在布局上恒瑞傾向于將ADC技術研發平臺化，“期望每一個都做到最好，但研發中很多情況我們并不知道。”

專注ADC藥物研發生產的美雅珂生物董事長胡朝紅則表示，“大的企業或許有底氣可以全部去布局嘗試，但像我們比較小的企業而言，生存和活下去是第一步。對于合作我們的態度非常開放，我們不在乎說抗體不是自己做的。很多公司有抗體平臺可以做成ADC但缺少know-how、CMC，通過合作可以節省研發的時間?！?

她認為ADC藥物仍有很長的路可以走。即便是目前臨床數據很驚艷的ADC藥物，也并非對同一個靶點的所有癌種都有效，在耐受性和安全性上也都有改良的空間。“跑在前面的藥物也可能更早的暴露出問題，后來者有做出Best-in-Class的潛力，ADC研發是站在巨人肩膀上的，后續一定是百花齊放的。”

邁威生物總裁劉大濤則表示研發ADC藥物更多是從不能成藥的靶點觸發，“我們對傳統靶點的態度是謹慎的、盡量避免，寧愿冒更大的風險選擇更新的賽道不擁擠的?！?

故事，還要從頭講起。

01 前世今生：曲線、失敗和成功

將抗體藥物偶聯物ADC藥物的研發歷程畫在紙上，你會發現它幾乎完美地契合成一條技術成熟度曲線。

正如其名，作為業界公認的、用于衡量技術成熟度的標準模型，這條曲線反映出一個技術由初生到成熟每個階段的邊界和特征：

有初現端倪時樂觀的高峰，刺破泡沫后的低谷，技術革新再現的光明以及漫長的爬坡…

換到三維的視角里，這條曲線看起來會像一個不規律上升的螺旋，這和ADC的發展如出一轍：循規蹈矩，遵循著一項技術發展成熟的一般規律。mRNA爆炸般的戲劇性增長從未在ADC 藥物的故事里出現，更新再向上看才是其主調。

ADC從最開始就沒有被特別眷顧。雖然“魔法子彈”一直被人們津津樂道，但這個在1913年就被提出的構想， 整整等待了87年才真正照進現實。

2000年 ，世界上第一款ADC藥物誕生。輝瑞的Mylotarg憑借26%的應答率在2000年被FDA加速批準上市，用于治療首次復發、60歲以上、CD33+、不適合細胞毒化療的急性髓性白血?。ˋML）患者。

可構想在臨床實現的高光時刻尚未過去，ADC技術便迎來了挫折。Mylotarg 上市后不久就因不佳的療效和安全風險而飽受詬病。在上市后進行的一系列驗證研究中，Mylotarg不僅未能表現出明顯的生存獲益，還發現了嚴重的致命性肝損傷。2010年6月輝瑞宣布將Mylotarg自主撤市。

雖然首款藥物上市滿打滿算不到10年便黯然退場，但ADC仍是一直被看好的一種思路。第二款迭代藥物誕生又用去了11年的時間，2011年西雅圖基因研發的Adcetris獲批上市，靶向CD30用于治療復發性的霍杰金淋巴瘤和系統間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）。Adcetris也是自1977年后第一個被FDA 批準治療霍杰金淋巴瘤和第一個專門適用于治療ALCL的新藥。2013年，羅氏的Kadcyla也獲得FDA批準用于治療HER2+乳腺癌。

遲遲難以攻克的技術難關并沒讓ADC真正走出低谷期。之后的10年里有一半時間全球只有這兩款ADC藥物上市，且僅被當做二線用藥。

市場表現也只能用平淡來形容，直到2019年之前ADC賽道中都沒有出現一款銷售額過10億美元的重磅炸彈。

情況直到2017年前后才有所改觀， 隨著關鍵技術一個個被攻破，ADC藥物開始回暖。越來越多針對不同靶點、不同適應癥的ADC出現，2019年到現在全球有9款藥物獲批上市，是ADC誕生后100年里的4倍。

ADC藥物正迎來自己的時代。《自然》雜志預測，2020年以前在全球上市的10款ADC藥物，到2026年預計將會獲得超過164億美元年銷售額。其中賣的最好的藥物將有望超過60億美元，未來可期。

在這片藍海里，中國創新藥企業的步子邁得也不慢。2010年前后開始有國內企業布局，到2021年國產第一款ADC 藥物已經獲批上市。另據相關機構統計，目前全球約有超過300個已披露立項的ADC藥物，中國占去了其中三分之一的席位。

不過，在被看好和火熱追捧的同時，還有一個說法深入人心：ADC會成為下一個PD-1。

其中的意味一方面自然是期待，另一方面則來自產業界的擔憂：同質化擁擠會讓ADC重蹈“白菜價”的覆轍，最終使創新無法持續。

02 逐鹿：早鳥、策略和失敗

到底是誰最先在中國著手研發ADC 藥物的，如今已經沒人說得清楚了。藥物 研發更像是一個探索的過程，每家企業都有比披露出來更早的時間線索，或早或晚的時間節點交織在一起。

有據可查的是真正記錄在案的臨床獲批時間。2015年8月，榮昌生物拿到了國家食品藥品監督管理總局下發的臨床批件，其具有自主知識產權的抗腫瘤新藥RC48成為國內首個進入人體臨床試驗的ADC藥物。而研發時間則還要往前推，榮昌生物CEO房健民在采訪中對《醫藥界》·E藥經理人表示，從2021年回看榮昌ADC藥物的研發“已經超過十年時間了。”

2008年，房健民與榮昌制藥共同創辦了榮昌生物，致力于生物創新藥物的研發創制。房健民曾在采訪中表示，他的愿望就是“要研制出中國自己的生物新藥”。

ADC藥物在一開始便成了榮昌生物選擇的研發方向之一。當時已上市的ADC藥物正處在新舊交替中，2010年輝瑞主動選擇將全球第一款ADC藥物Mylotarg退市，西雅圖基因則在2011年推出第二代ADC藥物Adcetris。

一進一退里，ADC被榮昌生物看做值得“探索”的領域。房健民認為第一代ADC藥物受制于早期技術的局限性，但存在的問題理論上完全可以通過迭代的技術改進不斷完善和優化。彼時腫瘤免疫的研發熱潮已經興起，榮昌生物的布局頗有幾分逆勢而為的意味，“PD-1的確很重要，但我們仍沒有放棄ADC的研發?！?

入局較早的還有藥明康德。有熟悉公司業務的消息人士透露，同一時期藥明康德內部已經提出做ADC，并啟動了一些藥物設計的項目。

2000年創立后，藥明康德的業務逐步從單一的化學合成轉向提供全方位新藥研發服務。按客戶要求提供藥物發現之外，主動“為合適的企業提供合適藥物標的”也是其模式之一，仍在探索期的ADC藥物也便順理成章地納入到藥明康德布局中。藥明康德2018年遞交的招股書中與ADC有關最早的一份文件開始于2011年。

早起的鳥兒有蟲吃，也要承擔找蟲的痛苦。房健民回憶剛開始時，不僅研發技術難題需要突破，國內對ADC的關注度也不高，從原材料到政策法規“什么也沒有”。

“ADC涉及小分子和大分子是一個相當龐大的系統工程，組合在一起還要有連貫的質量控制。在與外部各方合作時如何溝通都沒有現成的標準，”這段類似開荒的時期里，無論是醫生還是監管對ADC的態度都還在觀望，完善的評價體系更是個奢望，“只能自己慢慢摸索，用了幾年時間才搭建起成熟的外部條件。”時任榮昌生物臨床中心總經理的王文祥每個月大部分時間都在外與不同的研究者、機構、倫理、PI溝通，協調國內幾十家研究中心的合作，“忙到恨不得將時間掰成十份用”。

政策也悄然發生著變化。在房健民看來，ADC在研發上離不開新政策環境帶來的助力，“每次改革給創新藥項目帶來的推進都是顯著的”。2014年納入“重大新藥創制”重大專項“十二五” 計劃進一步加速了ADC的發展。同年8 月，榮昌生物完成了RC48臨床試驗的申請，一年后獲得臨床試驗批件?？萍疾吭u價這一成果標志著“我國ADC技術取得重大突破”。

研發上市高歌猛進的另一面，不可否認的是市場對于ADC賽道“扎堆”的擔憂也一直都在。

這之后，ADC領域吸引著越來越多的國內企業入局。蘇州英百瑞生物創始人苗振偉對當時的情形記憶猶新，“大約是12、13年前后，知道我在國外是做ADC的，越來越多的國內企業開始找我?！泵缯駛ピ贏DC領域有著豐富的履歷，在美國生物科技公司Ambrx 擔任化學部資深技術總監時，他首先提出了抗體藥物偶聯的方案推進其ADC項目，之后多次創業經歷也都聚焦ADC技術。2010年前后，他在美國創辦公司提供ADC藥物開發合作，當時涌進ADC賽道的中國內企業多數都與他有過或多或少的交集，據他的觀察“那段時間ADC 非常熱，好像大家都想進來，對ADC的理解也各不相同?！?

或許正是因為理解上的“不同”，國內ADC企業選擇的策略也多樣起來。

2014年左右，正在轉型研發創新的科倫藥業拿到了第一個ADC項目。2010 年成功上市后，以大輸液和抗生素等業務起家的科倫對研發創新尤為重視，將其作為“三發驅動”發展戰略的“第三發”。在外界“起步晚、底子薄”的質疑聲中，2012年底科倫聘請“藥研一哥” 王晶翼領銜研發，“布局代表未來發展趨勢的顛覆性、突破性靶點的創新藥物”，ADC藥物是其在生物藥上的“前瞻性”布局之一。合作成了實現彎道超車的推手，2018年科倫藥業的A166分別在中國和美國獲批臨床，成為國內首個中美雙報的ADC藥物。

東曜藥業的TAA013是目前國內為數不多已經進入Ⅲ期臨床的ADC藥物， 東曜選擇的是一種更“穩”的策略。

“我們很早就意識到ADC的技術門檻和前景，現在臨床Ⅲ期的ADC項目早在2013年就立項了。不僅僅是項目早而且是整個ADC平臺的建設都是同步跟進的?！睎|曜藥業CEO劉軍這樣解釋自身優勢。東曜藥業“獨攬”了一款ADC產品所有環節，從最初的藥物分析、工藝開發放大、臨床試驗注冊報批到商業化生產全部自己一手搭建。東曜還建設了集ADC原液、制劑和單抗于一體的GMP 標準生產車間。“我們的策略是穩扎穩打，依照自己的能力逐步提升，堅持自己在新藥開發上的發展和步伐?！?

有人求穩，有人則選擇更加“激進”。2018年2月，百奧泰宣布其HER2 ADC產品BAT8001將開展Ⅲ期臨床研究。BAT8001在2015年申報IND，2016年10月

獲批，2017年3月才剛剛在國內開展Ⅰ期臨床，百奧泰選擇直接跳過Ⅱ期臨床。此舉也讓BAT8001的開發進度反超了獲批臨床早一整年的榮昌生物，贏下國內首個進入Ⅲ期臨床ADC 藥物的名號。

百奧泰成立于2003年，由海歸博士李勝峰創立，2011年后七喜集團的易賢忠家族不斷加碼投資，逐漸成為公司的實際控制人。資本加持下，百奧泰的發展并入快車道，頂著“國內研發進展最快ADC公司”的光環，百奧泰于2020年2 月成功登陸A股，同年8月又向港交所遞交招股書，“A+H”似乎觸手可及。結果等來的卻是失敗。2021年2月，百奧泰公告終止BAT8001的臨床三期試驗，一個月后又宣布放棄另一款靶向Trop2的ADC藥物BAT8003。失敗讓3億多元的投入付諸東流，也幾乎斷送了百奧泰在ADC領域的優勢。在此后更新的港股招股書中，百奧泰還將ADC從原本的五大核心技術中剔除了。

3個月后，榮昌生物的ADC維迪西妥單抗（RC48）成功獲批，成為首個獲批上市的國產ADC藥物。

2021年里的一場失敗和一個成功像是為國產ADC十多年的研發之路添加了注解。

ADC的故事遠還沒有結束。

03 成熟：可能性、適應證與擔憂

“我們會聚焦在之前世界上還沒有公布臨床數據的新靶點，另外即便是已經公布的靶點我們也希望找出并解決之前沒能解決的問題?！币寺撋顲SO 蔡家強這樣對《醫藥界》·E藥經理人描述公司在ADC上的布局戰略。

宜聯生物是ADC賽道的后來者。公司2020年底才注冊成立，致力于新一代抗ADC產品管線和研發平臺的開發， 2021年3月便獲得了3.5億元的A輪融資。作為一家嶄新的公司，宜聯生物備受青睞的原因之一是其在ADC領域極具經驗的專家型高管團隊?！皬拇蠓肿?、小分子、偶聯技術到CMC，研發ADC 所需要的核心能力我們都能靠自己的團隊解決?！币寺撋顲EO薛彤彤曾任科倫博泰的總經理，負責生物藥和小分子產品的研發、商業化、以及國內外商務合作；COO肖亮曾任倫博泰生物藥物研發副總裁，負責大分子及抗體偶聯藥物研發和工藝開發；蔡家強自己則曾任科倫藥物研究院副院長，還在默沙東英國研發中心工作了14年，在小分子和偶聯技術開發方面有近30年的經驗?！案匾氖牵覀儗τ贏DC藥物有自己的想法，理解現在是什么樣子，知道我們想做成什么樣子?！?

蔡家強看到的是ADC藥物的可能性。2017年CSCO學術年會上，中國醫學科學院腫瘤醫院的教授王佳玉曾做過一場關于ADC藥物的報告，副標題叫做“Old Target，New Therapy”，這個題目正表現出所謂的可能性。

“小分子的研發已經有上百年的歷史，在很多的疾病上雖然從分子水平、細胞水平、從致病機理上可行，但由于藥代動力學、頻率分布等種種原因，成藥性一直存在問題。從某種意義上來說ADC藥物一定程度解決了這些問題， ADC就像一個有靶向性的前藥，極大的拓展了不能成藥小分子的可能性。

這兩年ADC藥物的發展則帶來了更多新的啟發，比如發現不僅僅高活性的毒素，一些低活性的也可以產生作用。這些發現進一步拓寬了ADC的可能性。目前的ADC正處在一個十字路口，未來可選的方向和可做的事情太多了?！?

在蔡家強看來，ADC藥物“巨大” 的可能性給宜聯生物這樣的后來者以入局追趕的信心。

不僅是追趕者，國內ADC領頭羊榮昌生物也看到了ADC身上更多的“可能”，并嘗試將其實現。

最初立項時榮昌生物對過往的ADC 藥物進行了大量的分析和研究，探索早期技術的局限和可以改善的地方，房健民把目光定在抗體上。榮昌生物開始一系列藥物篩選，“把當時能找到的幾乎所有的抗體與連接子和小分子進行組合，選擇所有模型中最好的”，最終維迪西妥單抗的mAb采用了全新的人源化抗體Disitamab，EC50值為6.4pM，親和力更強，臨床達標劑量也更低。

房健民強調整個過程中并非“簡單地拍拍腦袋”，而是在大量臨床試驗的積累下完成的，“實際上最開始我們的理解也不充分，是在做試驗的過程中逐漸清晰的。到目前為止我們已經完成和正在做的臨床試驗數量將近有20個。如果缺少這些臨床試驗的積累，對ADC的理解就還是片面的?！?

一場場試驗為榮昌生物提供數據支持的同時，也驗證了更多可能。在“payload和抗體上都做出了很大的改進”維迪西妥單抗ADC在尿路上皮癌的優勢漸漸顯露。

在最新公布的臨床中，針對HER2 陽性晚期尿路上皮癌取得了40%~50% 的客觀有效率（ORR）。該適應癥先后獲得美國FDA和國家藥監局授予的突破性療法認定，上市申請也獲CDE受理， 有望成為首個靶向HER2治療尿路上皮癌的ADC藥物。

今年8月，榮昌生物與西雅圖基因達成開發和商業化維迪西妥單抗的全球獨家許可協議，從西雅圖基因獲得的收入總額高達26億美元，刷新了中國制藥企業單品種海外授權交易的最高紀錄。

研發上市高歌猛進的另一面，不可否認的是市場對于ADC賽道“扎堆”的擔憂也一直都在。

“ADC會不會成為重蹈PD-1同質化的覆轍？”

在房健民看來二者“并不一樣”。

他認為很多藥物的結構和作用機制決定了不同產品做出差異性的難度很高，例如PD-1，但ADC產品中不一樣的抗體、連接方式、小分子甚至不一樣的組合方式都可能產生差異化的臨床表現。

“ADC在一個分子選擇上的不同都可能帶來不一樣變化，就以HER2靶點來說有的產品對乳腺癌效果好，有的則在胃癌上，或者像我們在尿路上皮癌上優勢明顯，不同產品間很容易做出差異化，很難在市場上找到完全同質的競爭。”

蔡家強也持相同的觀點。他以第一三共的HER2 ADC藥物DS-8201為例， 拓撲異構酶抑制劑的選擇讓其兼顧安全性和療效，獲得了乳腺癌適應癥上獲得了極其亮眼的數據。

根據今年9 月歐洲臨床腫瘤內科學會E S M O上公布的最新數據， DS8201在頭對頭Ⅲ期臨床中擊敗了“前輩”Kadcyla，延長了3倍的中位無進展生存期（PFS），并將疾病進展或死亡風險顯著降低72%，疾病控制率更是達到96.6%，幾乎所有患者在一年后均存活（12-month OS=94.1%）。

“通過在payload和抗體上，連接方式上做出改進，即便是相同靶點ADC可以改進空間也很大。”企業完全有可能找到有自己特色的的發展方向和相應的空間。

“沒有藥物能夠滿足所有的醫療需求，也不應該要求某一個藥物去實現所有的需要。而ADC給過去不能成藥或是成藥效果不佳的靶點提供了一個全新機會。”房健民表示，隨著研發繼續， 未來或許將會形成ADC藥物的生態。

“這意味著ADC還有更長的路要走， 需更大的范圍去探索，其中少不了會遇到很多失敗，但是最終一定會有一部分脫穎而出?！?