“垃圾DNA”竟能抗癌？盲鼴鼠的長壽秘訣對人類有效嗎

我們的DNA序列中接近一半都是轉錄子，它們不是真正的基因，而是基因之間的非編碼物質。其中，反轉錄轉座子（retrotransposons，RTEs）可以通過RNA逆轉錄自我復制，并在基因組中移動，出現在其他基因位點上，因此也被稱為“跳躍基因（jumping genes）”。它們通常被認為對人體沒有益處，甚至由于跳躍的不穩定性，可能導致有害的基因突變和疾病，比如血友病和癌癥。

不過最近，美國羅徹斯特大學（University of Rochester）的研究人員發現，盲鼴鼠（BMRs）卻能夠利用這些“垃圾DNA片段”，來保護自身免受癌癥的侵害。科學家指出，其背后機制也將對人類的癌癥治療策略有所啟示。相關論文發表在《自然》旗下的同行評議期刊Nature Immunology上。

盲鼴鼠是一種小型地下嚙齒動物，它們的壽命可以長達20年，大約是大小相似小鼠的10倍。它們之所以如此長壽，一部分原因是其對癌癥的天然抵抗力。之前的研究證明，盲鼴鼠通過一種被稱為“協同細胞凋亡（concerted cell death，CCD）”的機制，增加炎性細胞因子干擾素β（IFN-β）的產生，觸發快速增殖的癌前細胞（precancerous cells）凋亡，從而達到抗癌效果。

▲全轉錄組RNA測序（RNA-seq）顯示，編碼IFN-β的IFNB1基因mRNA水平在小鼠觸發CCD前急劇上升（圖片來源：參考資料[1]）

問題來了，盲鼴鼠是如何觸發CCD的呢？

原來，反轉錄轉座子通常會被DNA甲基化沉默，以防止它們在基因組周圍跳躍引起突變。DNA甲基化是一種表觀遺傳修飾，可抑制基因活性。然而，盲鼴鼠體內天然含有較低水平的DNA甲基轉移酶（DNMT1），導致DNA甲基化沉默機制失效，引起反轉錄轉座子“復蘇”，從而觸發CCD機制，而產生預防癌癥進展的作用。

▲盲鼴鼠細胞中天然含有較低水平的DNMT1（圖片來源：參考資料[1]）

具體而言，當研究小組將正常分裂的盲鼴鼠細胞，與特意培養的反轉錄轉座子復制更快的細胞進行比較時，他們發現，培養的細胞能迅速觸發CCD，且反轉錄轉座子RNA和IFN-β水平在迅速凋亡的細胞中含量很高，而DNA甲基轉移酶的水平比對照細胞更低。此外，如果用抗逆轉錄病毒藥物組織阻止反轉錄轉座子復制，就能抑制CCD，使小鼠更易形成腫瘤。

那這種機制對人類細胞是否適用呢？

在人類癌細胞中進行的實驗顯示，通過人工敲除DNMT1基因可以抑制細胞增殖。換句話說，即使人類沒有進化出與盲鼴鼠相同的癌癥抵抗機制，我們自身的細胞也有可能通過經過設計的外部調節，來觸發類似免疫機制，達到抗癌目的。

▲DNMT1基因的敲除抑制了人類癌細胞增殖（圖片來源：參考資料[1]）

注：原文有刪減

參考資料:

[1] Zhao, Y., et, al. (2021). Transposon-triggered innate immune response confers cancer resistance to the blind mole rat. Nature Immunology, 22(10), 1219–1230. https://doi.org/10.1038/s41590-021-01027-8

[2] Blind Mole Rats Use Junk DNA to Combat Cancer. Retrieved September 30, 2021, from https://www.the-scientist.com/news-opinion/blind-mole-rats-use-junk-dna-to-combat-cancer-69262