國(guó)內(nèi)藥企積極研究溶瘤病毒 又一產(chǎn)品獲批臨床

近日，北京合生基因科技有限公司的SynOV1.1腺病毒注射液在國(guó)內(nèi)獲批臨床，適應(yīng)癥為：?jiǎn)嗡幜鰞?nèi)注射治療經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)效的晚期實(shí)體瘤。

SynOV1.1腺病毒注射液是利用合成生物技術(shù)改造人5型腺病毒而獲得一種重組溶瘤腺病毒，以甲胎蛋白（AFP）為啟動(dòng)子，主要針對(duì) AFP 陽(yáng)性的實(shí)體瘤患者。2020年11月，SynOV1.1在美國(guó)獲批臨床，用于治療包括中晚期肝癌在內(nèi)的甲胎蛋白（AFP）陽(yáng)性實(shí)體瘤。

SynOV1.1是合生基因基于新型溶瘤病毒基因治療藥物平臺(tái)SynOV系統(tǒng)開發(fā)的第一款產(chǎn)品，其臨床前研究數(shù)據(jù)成功亮相2021年AACR年會(huì)，詳細(xì)內(nèi)容如下：

1. SynOV1.1受合成基因線路精準(zhǔn)調(diào)控，能夠顯著提高其對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷的特異性，并產(chǎn)生局部及周身免疫反應(yīng)。

2. 相較索拉非尼，SynOV1.1對(duì)裸鼠人源肝癌移植瘤具有更強(qiáng)的抑制生長(zhǎng)效果，并顯著延長(zhǎng)小鼠生存期。

3. 在免疫健全小鼠荷瘤模型上，SynOV1.1m（SynOV1.1鼠源替代物）能激發(fā)系統(tǒng)性免疫反應(yīng)，顯著抑制注射側(cè)和遠(yuǎn)端腫瘤的生長(zhǎng)。

4. 在免疫健全小鼠荷瘤模型上，SynOV1.1m與抗PD-L1抗體聯(lián)用抑瘤效果優(yōu)于單藥治療組，體現(xiàn)較好的協(xié)同作用。

5. 在開展的多個(gè)重復(fù)給藥毒理試驗(yàn)中（包括：荷瘤小鼠、金黃地鼠、食蟹猴毒理試驗(yàn)），SynOV1.1具有較好的安全性。

合生基因是我國(guó)首家致力于合成生物技術(shù)在生物醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用的高新技術(shù)公司，成功設(shè)計(jì)、開發(fā)出能夠精準(zhǔn)識(shí)別腫瘤和提高殺傷效果的基因線路，并將該基因線路插入到腺病毒載體中，形成一種能夠精準(zhǔn)識(shí)別腫瘤、改善免疫環(huán)境、有效提高腫瘤殺傷能力的新型溶瘤病毒基因治療藥物平臺(tái) SynOV 系統(tǒng)。

除了SynOV1.1，合生基因還基于 SynOV 系統(tǒng)開發(fā)出多款治療胃癌、胰腺癌、乳腺癌等腫瘤的溶瘤病毒藥物，目前這些藥物多處于臨床前研究階段。值得一提的是，合生基因研發(fā)的溶瘤病毒經(jīng)過(guò)工程學(xué)改造被高度限定在腫瘤細(xì)胞中復(fù)制并殺傷腫瘤細(xì)胞，在正常細(xì)胞內(nèi)無(wú)法完成復(fù)制，而且還可以編碼表達(dá)免疫因子調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境并激活系統(tǒng)性免疫反應(yīng)。

溶瘤病毒是一種感染并消滅腫瘤的病毒，不僅能夠激活免疫細(xì)胞的能力，還具有新的抗腫瘤機(jī)制。相比較其它腫瘤治療方法，溶瘤病毒療法具有復(fù)制高效、殺傷效果好和毒副作用小等特點(diǎn)。

目前，國(guó)內(nèi)已經(jīng)批準(zhǔn)了2款溶瘤病毒，即賽百諾的今又生（重組人p53腺病毒）和三維生物的安柯瑞（重組人5型腺病毒）。今又生是一種攜帶有野生型p53基因的重組復(fù)制缺陷型人5型腺病毒，通過(guò)表達(dá)抑癌基因p53，刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)，上調(diào)多種抗癌基因和下調(diào)多種癌基因活性，從而增強(qiáng)抑癌作用，特異地引起腫瘤細(xì)胞程序性死亡，從而實(shí)現(xiàn)殺傷腫瘤的目的，2003年在國(guó)內(nèi)獲批，主要用于治療頭頸部鱗狀細(xì)胞癌，是全球首個(gè)抗腫瘤基因治療產(chǎn)品。安柯瑞是利用基因工程技術(shù)刪除人5型腺病毒E1B-55kD基因片段和E3-19KD基因片段后重新獲得的一種溶瘤腺病毒，2005年在國(guó)內(nèi)被批準(zhǔn)用于對(duì)常規(guī)放療或放療加化療治療無(wú)效，并以5-FU、順鉑化療方案進(jìn)行姑息治療的晚期鼻咽癌患者。

不過(guò)由于當(dāng)時(shí)國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)不完善、審批政策較為寬松以及產(chǎn)品專利之爭(zhēng)等多方面因素的疊加，今又生和安柯瑞的臨床療效沒得到國(guó)際認(rèn)可，僅用于小部分人群，市場(chǎng)表現(xiàn)平平。

隨著基因工程技術(shù)的發(fā)展，以及憑借多項(xiàng)抗腫瘤機(jī)制和優(yōu)勢(shì)，溶瘤病毒抓緊成為腫瘤免疫療法中冉冉上升的新星，目前國(guó)內(nèi)已由多款在研溶瘤病毒產(chǎn)品，詳見下表。

● JX-594（Pexa-Vec）是一種具備復(fù)制能力、轉(zhuǎn)基因表達(dá)的治療性牛痘病毒，通過(guò)滅活其胸苷激酶（TK）基因及嵌入粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）和大腸桿菌β-半乳糖苷酶（Lac-Z）完成轉(zhuǎn)基因過(guò)程。該產(chǎn)品由Jennerex開 發(fā)，2009年李氏大藥廠獲得該藥在大中華區(qū)治療肝癌和其他腫瘤的授權(quán)。

● PM1016是一種3/5嵌合腺病毒，同時(shí)表達(dá)TNFα和IL-2，以增強(qiáng)T細(xì)胞激活能力。該產(chǎn)品由TILT Biotherapeutics研發(fā)，2020年普米斯將其引進(jìn)國(guó)內(nèi)。

● T601（TG-6002）利用重組哥本哈根型痘苗病毒作為載體，敲除胸苷激酶基因及核糖核苷酸還原酶基因，并攜帶編碼前藥轉(zhuǎn)化酶（即FCU1）的基因，具有溶瘤與靶向化療的雙重治療機(jī)制，相較于常規(guī)化療，T601對(duì)腫瘤細(xì)胞具有高度選擇性，副作用較少。該產(chǎn)品由Transgene公司構(gòu)建，創(chuàng)世杰公司（天士力全資子公司）承擔(dān)該產(chǎn)品在中國(guó)的研發(fā)工作，并擁有該產(chǎn)品在大中華區(qū)的商業(yè)化權(quán)益。

● 重組人GM-CSF溶瘤II型單純皰疹病毒（OH2）是在野生型2 型單純皰疹病毒株（HG52）的基礎(chǔ)上剔除了免疫抑制基因和毒性基因，并插入hGMCSF的表達(dá)序列，目前已開展多項(xiàng)與PD-1/L1的聯(lián)合療法試驗(yàn)。

● OrienX010由北京奧源和力公司自主開發(fā)，是利用從中國(guó)漢族人口腔分離的單純皰疹病毒I型，經(jīng)基因重組構(gòu)建的減毒HSV-1載體。從HSV-1基因組中刪除了相關(guān)致病基因，并插入編碼人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）的DNA片段，在保留HSV-1本身溶瘤特性的同時(shí)，通過(guò)載體表達(dá)的GM-CSF蛋白激活全身抗腫瘤抗原的特異性免疫反應(yīng)。

● KH901是一種特異性溶瘤重組腺病毒注射液，通過(guò)溶細(xì)胞效應(yīng)直接殺死腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生局部的抗腫瘤效應(yīng)，而且也能表達(dá)粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子 (GM-CSF)，刺激免疫反應(yīng)產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)，抑制腫瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移。2005 年在國(guó)內(nèi)獲批臨床，目前處于針對(duì)頭頸部腫瘤的II期臨床。

● VG161是復(fù)諾健擁有的具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型抗腫瘤免疫增強(qiáng)型I型單純皰疹溶瘤病毒，同時(shí)攜帶IL12、IL15/15RA（IL15和IL15受體α亞基）和PD-L1阻斷肽（PDL1B）的基因，是全球首個(gè)攜帶四個(gè)免疫因子溶瘤病毒產(chǎn)品。

● T3011是新一代重組皰疹溶瘤病毒，同時(shí)攜帶PD-1抗體和白介素12（IL12）的基因，經(jīng)瘤內(nèi)注射進(jìn)入腫瘤組織。

● CG0070基于改良的腺病毒骨架，該骨架包含癌癥特異性啟動(dòng)子和GM-CSF轉(zhuǎn)基因。該產(chǎn)品由樂普生物從Cold Genesys（Cold Genesys從BioSante引進(jìn)）引進(jìn)，今年3月在國(guó)內(nèi)申報(bào)臨床。

● 重組柯薩奇病毒B3注射液是由武漢博威德生物技術(shù)開發(fā)的一種溶瘤病毒產(chǎn)品。