實(shí)力靶點(diǎn)B7-H3：免疫新秀 鋒芒漸露

近日，天境生物宣布依布妥組單抗與Keytruda（帕博利珠單抗）聯(lián)合治療實(shí)體瘤的II期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲NMPA受理，標(biāo)志著國(guó)內(nèi)首款B7-H3（也稱(chēng)CD276）藥物將開(kāi)啟臨床研究。

B7家族成員是免疫治療的熱門(mén)靶點(diǎn)，被大家廣泛知曉的PD-L1其實(shí)就是B7家族成員，也被稱(chēng)作B7-H1或CD274。圍繞PD-L1（B7-H1）/PD-1開(kāi)發(fā)的腫瘤免疫治療藥物無(wú)論在疾病治療還是商業(yè)前景上，都取得了令人矚目的成績(jī)，造就了一個(gè)數(shù)百億美元的藥物市場(chǎng)。如今，隨著多款B7-H3藥物的臨床數(shù)據(jù)披露，B7-H3作為免疫新靶點(diǎn)逐漸顯露出奪人氣勢(shì)。

B7-H3：值得關(guān)注的免疫新秀

在免疫反應(yīng)過(guò)程中，天然T細(xì)胞與其T細(xì)胞受體 (TCR)結(jié)合，與抗原呈遞細(xì)胞表達(dá)的MHC和肽的復(fù)合物相互作用，成為T(mén)細(xì)胞激活的第一級(jí)信號(hào)。然而，這種作用并不能完全激活T細(xì)胞，需要共刺激分子相互作用的第二級(jí)信號(hào)參與，從而完全激活T細(xì)胞^[1]。

B7家族蛋白已被證明參與調(diào)節(jié)T細(xì)胞反應(yīng)。至今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)10余種B7蛋白分子，根據(jù)其在T細(xì)胞激活過(guò)程中轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號(hào)和功能分為三類(lèi)：I) 共刺激；II) 共抑制；III) 共刺激/抑制。B7家族蛋白在免疫反應(yīng)方面也表現(xiàn)出正向和負(fù)向的調(diào)節(jié)功能，成為調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫反應(yīng)的共抑制或共刺激配體^[2]。

B7家族的免疫檢查點(diǎn)分子及其受體，共刺激和共抑制受體分別用 (+)和 (-) 標(biāo)記（參考文獻(xiàn)[3]）

不同的B7分子在調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞反應(yīng)時(shí)產(chǎn)生正負(fù)不同的共刺激信號(hào)，如上圖中B7-H1/PD-1、CD80/CTLA4，CD86/CTLA4，如果產(chǎn)生抑制信號(hào)，就有利于腫瘤細(xì)胞逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。基于該機(jī)制開(kāi)發(fā)的靶向PD-1/L1或 CTLA4 的抑制劑已經(jīng)在臨床中得到確切驗(yàn)證，在多種腫瘤類(lèi)型中表現(xiàn)了顯著和持久的治療反應(yīng)，在過(guò)去十年中徹底改變了癌癥的治療格局。

B7-H3（CD276）是一種I型跨膜蛋白，屬于B7免疫共刺激和共抑制家族成員，其配體尚不明確。2001年，B7-H3首次被發(fā)現(xiàn)并確定為B7家族成員；同時(shí)，也證實(shí)了B7-H3與其他家族成員存在20%-27%相似性^[4]。B7-H3蛋白由染色體15q24基因編碼，結(jié)構(gòu)上包括涵蓋胞外域、跨膜域和短胞內(nèi)域在內(nèi)的316個(gè)氨基酸組成。B7-H3蛋白胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域很短，尚無(wú)已知的信號(hào)基序。此外，由于外顯子重復(fù)，人B7-H3蛋白包含一對(duì)或兩對(duì)相同的胞外結(jié)構(gòu)域造成了兩種亞型：2IgB7-H3由一對(duì)免疫球蛋白可變區(qū)（IgV）樣和免疫球蛋白恒定區(qū)（IgC）樣胞外結(jié)構(gòu)域組成；4IgB7-H3包含兩對(duì)相同的IgV樣和IgC樣胞外結(jié)構(gòu)域，也是人類(lèi)細(xì)胞中的主要亞型^[5]。

B7-H3蛋白結(jié)構(gòu)（參考文獻(xiàn)[5]）

在B7-H3發(fā)現(xiàn)早期，主要是被證明作為共刺激受體，促進(jìn)CD4+和CD8+T細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T細(xì)胞，并在T細(xì)胞受體信號(hào)傳導(dǎo)的情況下選擇性地刺激干擾素γ (IFN-γ) 而產(chǎn)生免疫刺激功能^[4,6]。隨著研究的深入，更多的證據(jù)表明B7-H3在免疫細(xì)胞中主要發(fā)揮共抑制作用，有利于腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視。因此，B7-H3的過(guò)度表達(dá)與腫瘤患者的不良預(yù)后以及體外模型中腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移潛力有關(guān)，這也就拓展了和證實(shí)了B7-H3在腫瘤治療中的作用^[1,7-10]。

從分子機(jī)制上說(shuō)，盡管B7-H3蛋白的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域很短，尚未發(fā)現(xiàn)已知的信號(hào)基序；但是B7-H3蛋白間接激活NF-kΒ、PI3K/Akt和JAK/STAT3通路以誘導(dǎo)細(xì)胞存活和增殖。此外，B7-H3的表達(dá)抑制了轉(zhuǎn)錄因子NRF2，導(dǎo)致活性氧 (ROS) 和 HIF1a 水平增加，從而誘導(dǎo)有氧糖酵解并導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)^[8,11]。

B7-H3信號(hào)示意圖(參考文獻(xiàn)[10])

因此，靶向B7-H3可以減少細(xì)胞增殖、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，有望提供新的治療選擇和更好的臨床結(jié)果。B7-H3在多種腫瘤中存在過(guò)表達(dá)，也就注定靶向B7-H3的分子藥物存在廣闊的臨床應(yīng)用前景和商業(yè)價(jià)值。由此，B7-H3也就成為免疫治療中新的研發(fā)熱點(diǎn)，備受關(guān)注。

B7-H3：臨床實(shí)力凸顯，鋒芒漸露

當(dāng)前，藥物開(kāi)發(fā)新技術(shù)層出不窮。針對(duì)B7-H3靶標(biāo)的小分子、單抗、雙抗、ADC、放射免疫療法、CAR-T、CAR-NK等藥物形式也不斷涌現(xiàn)，并持續(xù)在臨床前和臨床研究中得到驗(yàn)證。當(dāng)然，不同類(lèi)型的藥物，在研發(fā)、監(jiān)管、生產(chǎn)工藝、產(chǎn)業(yè)化成本以及藥品定價(jià)和臨床應(yīng)用時(shí)，都會(huì)有不同的考量以及相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。然而，對(duì)于患者而言，哪種藥物能夠真正滿(mǎn)足臨床需求，同時(shí)也具有很好的順應(yīng)性、安全性和便利性等用藥體驗(yàn)，將是更為關(guān)鍵。

靶向B7-H3的藥物形式示意圖（參考文獻(xiàn)[12]）

根據(jù)醫(yī)藥魔方NextPharma數(shù)據(jù)，全球共有14款處于臨床開(kāi)發(fā)的B7-H3藥物。天境生物擁有大中華區(qū)獨(dú)家開(kāi)發(fā)及商業(yè)化權(quán)利的依布妥組單抗開(kāi)發(fā)進(jìn)度最快，處于臨床II期階段，同時(shí)也是首個(gè)在國(guó)內(nèi)申報(bào)和開(kāi)展臨床研究的B7-H3靶標(biāo)藥物，下文會(huì)重點(diǎn)介紹。

依布妥組單抗是首款靶向B7-H3蛋白、具有Fc優(yōu)化功能的單克隆抗體。依布妥組單抗通過(guò)抗體依賴(lài)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用和增強(qiáng)T細(xì)胞免疫反應(yīng)雙重機(jī)制，達(dá)到抗腫瘤作用。臨床前數(shù)據(jù)也顯示，依布妥組單抗在多個(gè)腫瘤細(xì)胞中顯示了抗增殖活性。

依布妥組單抗（MGA271）臨床前數(shù)據(jù)（文獻(xiàn)[13]）

臨床研究中，根據(jù)2018年癌癥免疫治療學(xué)會(huì)（SITC）年會(huì)上公布的數(shù)據(jù)，依布妥組單抗聯(lián)合 PD-1單抗治療SCCHN患者的客觀緩解率（ORR）達(dá)到33.3%；對(duì)于PD-L1低表達(dá)（＜1%）的NSCLC患者ORR也達(dá)到 35.7%。特別是對(duì)此前已經(jīng)接受PD-1/L1抗體藥物治療患者，不僅再次對(duì)治療產(chǎn)生應(yīng)答（部分緩解，PR），疾病控制也達(dá)到了PD-1/L1初治患者相同的比例（NSCLC）。此前，監(jiān)管機(jī)構(gòu)在不同場(chǎng)合已經(jīng)多次強(qiáng)調(diào)，PD-1/L1免疫治療已經(jīng)逐漸成為NSCLC患者的一線治療選擇，免疫療法的后線治療選擇便將成為新的治療需求。

依布妥組單抗治療數(shù)據(jù)（來(lái)源：MacroGenics）

同時(shí)，在SCCHN/ NSCLC一線治療中，包括PD-L1低表達(dá)（＜1%）的NSCLC，依布妥組單抗與免疫療法的聯(lián)合治療也是有不俗表現(xiàn)。特別是B7-H3過(guò)表達(dá)(≥10%)的腫瘤患者，客觀反應(yīng)率或疾病控制率都得到更高明顯的提高。

依布妥組單抗治療數(shù)據(jù)（來(lái)源：MacroGenics）

總的來(lái)說(shuō)，依布妥組單抗聯(lián)合帕博利珠單抗不僅顯示了良好的耐受性，臨床數(shù)據(jù)也表現(xiàn)了優(yōu)于免疫療法歷史數(shù)據(jù)的潛力，ORR得到顯著提高。

依布妥組單抗治療數(shù)據(jù)（來(lái)源：MacroGenics）

當(dāng)然，這只是依布妥組單抗的初步臨床數(shù)據(jù)。MacroGenics正在開(kāi)展依布妥組單抗聯(lián)合 retifanlimab（PD-1單抗）或 tebotelimab（PD-1 x LAG-3 雙抗）用于SCCHN一線治療的Ⅱ期臨床研究。此外，也將開(kāi)展一項(xiàng)“籃式”研究和一項(xiàng)新輔助療法的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，評(píng)估依布妥組單抗聯(lián)合帕博利珠單抗治療多種實(shí)體瘤的療效，包括非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、尿路上皮癌以及此前研究觀察到治療信號(hào)的其它瘤種，以及依布妥組單抗針對(duì)男性局部前列腺癌的輔助治療功效。

MacroGenics針對(duì)B7-H3也開(kāi)發(fā)了一款抗體偶聯(lián)藥物MGC018，在今年ESMO會(huì)議上披露了相關(guān)臨床結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，在32名（mCRPC，n=16；NSCLC，n=16）接受MGC018治療且療效可評(píng)估的腫瘤患者中，8例 (25%)患者病灶比基線縮小30%以上，達(dá)到部分緩解，其中包括4 例mCRPC（2名確認(rèn)PR，2名未確認(rèn)PR）患者和4例NSCLC患者（未確認(rèn)）。

MGC018治療數(shù)據(jù)（來(lái)源：MacroGenics）

此外，第一三共開(kāi)發(fā)的B7-H3抗體偶聯(lián)藥物DS-7300也是值得關(guān)注。今年ESMO會(huì)議上，DS-7300同樣也公布了早期的臨床數(shù)據(jù)，在劑量拓展中，初步顯示了抗腫瘤作用。全劑量組中，24.1%（15/70）的患者顯示了客觀反應(yīng)（PR）。

DS-7300治療數(shù)據(jù)（來(lái)源：ESMO）

除此之外，賽生藥業(yè)擁有國(guó)內(nèi)權(quán)益的放射免疫療法131I-omburtamab已經(jīng)申請(qǐng)上市，不過(guò)在國(guó)內(nèi)尚未開(kāi)展臨床研究。不過(guò)，就目前幾款代表性藥物的臨床數(shù)據(jù)而言，依布妥組單抗相較于ADC藥物具有安全性方面的潛在優(yōu)勢(shì)，包括不良事件的整體發(fā)生率、嚴(yán)重不良事件（≥3級(jí)）以及不良事件導(dǎo)致的治療中斷等方面。

依布妥組單抗安全性數(shù)據(jù)（來(lái)源：MacroGenics）

MGC018安全性數(shù)據(jù)（來(lái)源：MacroGenics/ESMO2021）

DS-7300安全性數(shù)據(jù)（來(lái)源：ESMO2021）

當(dāng)然，依布妥組單抗及其其他兩款藥物的臨床有效性和安全性尚未完全成熟，藥物的最終治療潛力有待進(jìn)一步的臨床研究。不過(guò)，目前的數(shù)據(jù)已經(jīng)顯示了依布妥組單抗等藥物的臨床獲益，包括確證的臨床部分緩解和疾病控制。

考慮到B7-H3在諸多瘤種中廣泛表達(dá)，意味著靶向B7-H3的藥物在理論上具備廣闊的治療領(lǐng)域，相信其臨床和商業(yè)價(jià)值會(huì)被不斷地挖掘和逐步釋放。

結(jié)語(yǔ)

在腫瘤免疫治療藥物開(kāi)發(fā)熱潮中，涌現(xiàn)了CTLA4、PD-1等與B7家族成員信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的成功靶標(biāo)，產(chǎn)業(yè)界同時(shí)也在努力尋找擁有同樣治療潛力和商業(yè)潛力的下一代免疫新靶點(diǎn)。B7-H3作為在諸多瘤種中廣泛表達(dá)的B7家族成員蛋白，逐漸進(jìn)入到開(kāi)發(fā)人員的視野。

靶向B7-H3的放射免疫療法¹³¹I-omburtamab被開(kāi)發(fā)用于治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤，已經(jīng)申請(qǐng)上市，為B7-H3的成藥性提供了支持。此外，還有很多其他不同形態(tài)的B7-H3靶向藥物正在更多實(shí)體腫瘤中進(jìn)行探索，雖然較多處于早期，但也已經(jīng)展示了臨床獲益信號(hào)。目前企業(yè)在B7-H3上的激烈競(jìng)爭(zhēng)尚未出現(xiàn)，但B7-H3也開(kāi)始顯露鋒芒，期待后續(xù)更多突破性的臨床數(shù)據(jù)，以滿(mǎn)足B7-H3陽(yáng)性或過(guò)表達(dá)患者的臨床需求。

參考資料

[1] Elodie Picarda, et al. Molecular Pathways: Targeting B7-H3 (CD276) forHuman Cancer Immunotherapy. Clin Cancer Res; 22(14): 3425-3431

[2] Zang X, Allison JP. The B7 Family and Cancer Therapy: Costimulationand Coinhibition. Clin Cancer Res (2007) 13:5271–9

[3] Shuo Yang, et al. B7-H3, a checkpoint molecule, as a target forcancer immunotherapy. Int. J. Biol. Sci. 2020; 16(11): 1767-1773

[4]Andrei I，etal. B7-H3:A costimulatory molecule for T cell activation and IFN-γ production. natureimmunology, 2001, 2(3): 269-274

[5]Filippos Kontos, et al. B7-H3: an attractive target for antibody-based immunotherapy.Clin Cancer Res . 2021 March 01; 27(5): 1227–1235

[6]X Sun，et al. Mouse B7-H3 induces antitum or immunity. Gene Therapy (2003)，10, 1728–1734

[7]Theodoros Michelakos, et al. B7-H3 targeted antibody-based immunotherapy of malignant diseases. Expert Opinion on Biological Therapy, https://doi.org/10.1080/14712598.2021.1862791

[8] Jose R Castellanos, et al . B7-H3 role in the immune landscape ofcancer. Am J Clin Exp Immunol 2017;6(4):66-75

[9] 高春濤, 等. B7-H3在腫瘤免疫中的研究進(jìn)展. 國(guó)際生物醫(yī)學(xué)工程, 2020,43(4): 324-328

[10] Yi Li, et al. B7-H3 promotes the proliferation, migration andinvasiveness of cervical cancer cells and is an indicator of poor prognosis. ONCOLOGYREPORTS，2017，38: 1043-1050

[11] Karine F Karlsen. B7-H3 in Cancer Beyond Immune Regulation. Trendsin Cancer, 2018: 401-404

[12]Wu-Tong Zhou，et al. B7-H3/CD276: An Emerging Cancer Immunotherapy. Front Immunol, 12: 701006

[13] Deryk Loo，et al. Development of an Fc-Enhanced Anti–B7-H3 Monoclonal Antibody with PotentAntitumor Activity. Clin Cancer Res,18(14): 3834-3845