同靶點國內超十家布局 恒瑞進展最快 誰會成為領跑者？

此前研發四連敗的默克M7824再遇阻。

曾一度被譽為“二代PD-1”的PD-L1/TGF-β雙功能融合蛋白bintrafusp alfa（M7824）在經歷了2021年的研發四連敗后，日前默克與GSK共同宣布終止關于M7824的合作協議。

早在2019年2月，雙方曾達成關于M7824在難治性癌癥研發的合作，并簽訂了總額高達42億美元的全球合作開發協議。根據協議，默克與GSK將共同負責M7824未來在全球范圍內的臨床開發及商業推廣，由此產生的成本和利潤也由雙方平等分擔。

如今默克表示，與GSK停止合作主要是基于III期臨床INTR@PIDLung037研究未能復制早期研究中觀察到的令人鼓舞的數據。根據協議期間的數據，GSK沒有支付里程碑付款，也沒有剩余的未來里程碑義務。

雖然當前全球范圍內尚未有TGF-β靶點相關藥物成功上市，但毫無疑問PD-L1/TGF-β已經是國內布局最火熱的靶點之一，包括恒瑞、普米斯生物、開拓藥業、正大天晴、齊魯、創勝集團、博銳生物、博際生物、澤璟制藥等一眾藥企有所布局。國內已有10款PD-L1/TGF-β雙抗或雙融合蛋白、2款PD-1/TGF-β雙抗、3款包含PD-L1/TGF-β的三抗在研。

全球首個PD-LI/TGF-β雙功能融合蛋白M7824研發接連折戟，讓這一療法的療效持續受到質疑。同時，也給這一療法的Fast-follow藥企研發帶來更多不確定因素。

01 “水逆”的2021

今年以前，M7824被視為腫瘤免疫領域的明日之星，而2021年似乎成了M7824的水逆之年，研發遭遇四連敗。

這種首創的雙功能免疫療法，能夠同時阻斷腫瘤微環境中TGF-β和PD-L1兩條免疫抑制通路，解除免疫系統的抑制狀態，提高免疫系統對癌癥細胞的殺傷作用，通過潛在地恢復和增強抗腫瘤反應來控制腫瘤生長。

M7824曾經風光無限。

2018年ASCO上，默克公布了其在研新藥M7824的臨床研究數據。在非小細胞肺癌患者群體中，M7824取得了良好的治療效果：給藥劑量為500mg，PD-L1+總體緩解率（ORR）為22.6%，PD-L1高表達患者ORR為33.3%。給藥劑量為1200mg時，PD-L1+總體緩解率達到了40.7%，而在PD-L1高表達患者中，總體緩解率（ORR）則高達71.4%！

在動物實驗中，M7824的有效率更是達到了驚人的100%。在乳腺癌小鼠模型中長達218天的治療期，M7824治療組的小鼠無一死亡，相比較對照組21天的生存中位數，M7824生存曲線數據很好，并且在治療期間成功的控制住了腫瘤的體積。

優異的試驗數據讓M7824備受矚目，一度被譽為二代PD-1。然而，被寄予厚望的M7824如今的發展卻不如預期。

今年1月，M7824研發連續受挫。

先是M7824用于治療接受過免疫檢查點抑制劑（ICB）后疾病進展微衛星高度不穩定（MSI-H）/錯配修復缺陷（dMMR）實體瘤患者的II期（NCT03436563）研究，因未顯示出抗腫瘤活性，最終試驗以失敗告終。

緊接著，獨立數據監測委員會（IDMC）還建議停止該療法在非小細胞肺癌中的INTR @PID Lung 037臨床試驗，原因是該研究不太可能達到無進展生存期（PFS）共同主要終點。該試驗失敗似乎已經也結束了bintrafusp alfa與Keytruda 展開競爭的機會。

到了今年3月，M7824單獨用藥用于二線治療局部晚期或轉移性膽道癌（BTC）的II期INTR@PID BTC 047再次沒有達到主要終點，臨床試驗再次被終止。

然而M7824的“頹勢”還沒過去。

今年8月，獨立的數據監測委員會認為，M7824聯合gemcitabine和順鉑，用于一線治療局部晚期或轉移性膽道癌（BTC）患者，不太可能達到總體生存期（OS）的主要終點后，默克表示將停止該療法的2期INTR@PID BTC 055試驗。這是M7824在膽道癌適應癥中的第二項失敗，同時也宣告M7824在膽道癌中的探索全部以失敗告終。

在默克此前圍繞M7824公布的臨床計劃來看，臨床試驗將包括針對乳腺癌、尿路上皮癌和宮頸癌的試驗，包括M7824聯合化療，用于二線治療宮頸癌和HMGA2陽性三陰性乳腺癌（TNBC），以及一線治療非小細胞肺癌的II期試驗，但隨著這一療法的臨床試驗屢次遭遇失敗，PD-L1/TGF-β雙功能融合蛋白療法的療效也受到更多的質疑。

研發遭遇四連敗，PD-LI/TGF-β的未來布滿陰霾。

02 跟隨者恒瑞最快，誰會成為領跑者？

M7824接連折戟后，一眾跟隨者中誰會脫穎而出甚至成為這一領域的下一領跑者？

恒瑞醫藥、普米斯生物、創勝集團、開拓藥業等十余家藥企都在這一領域有所布局，從進展來看，恒瑞的SHR-1701進展最快，已到III期臨床階段，其他企業的同類產品也在國內或全球處于不同臨床試驗階段。

恒瑞的SHR-1701是國內最早申報臨床的產品，同時也是當前進展最快的。2018年2月，SHR-1701 首次申報臨床，甚至早于默克的M7824在國內的首次申報時間。目前，SHR-1701已啟動13項相關臨床研究。今年9月6日，SHR-1701又有兩項適應癥獲批臨床III期。

SHR-1701是一種抗PD-L1/TGF-βRII雙功能融合蛋白，可以促進效應性T細胞的活化，同時還可有效改善腫瘤微環境中的免疫調節作用，最終有效促進免疫系統對于腫瘤細胞的殺傷。據恒瑞披露，SHR-1701注射液已在中國開展多項實體瘤臨床試驗，并在澳洲開展I期臨床試驗。在2021年ASCO年會中，恒瑞公布了SHR-1701用于實體瘤和EGFR突變NSCLCⅠ期臨床數據，其中，SHR-1701用于實體瘤ORR達17.8%，DCR為40%；SHR-1701二線治療EGFR突變NSCLC（EGFRTKI耐藥）的ORR達16.7%，DCR為50%，三級以上的TRAE率為7.4%，包括貧血、低血鉀癥等，沒有4-5級TRAE。

截至今年9月，SHR-1701相關項目累計已投入研發費用約為2.22億元。

普米斯生物的PM8001也處于相對領先的位置。從結構上看，PM8001結構與M7824類似，N端可識別結合PD-L1的抗體結構，C端可結合TGF-β的TGF-β受體Ⅱ型融合蛋白；不含輕鏈結構，不存在輕重鏈錯配問題；且分子量較小，對實體瘤穿透能力較強。

2020年8月14日，PM8001登記I/IIa期臨床試驗，該試驗為單臂研究，I期部分計劃入組37例晚期實體瘤患者，IIa期計劃入組210例晚期實體瘤患者。I期部分研究耐受性、安全性、藥代動力學特征，IIa期探索PM8001的初步實體瘤療效。

截至今年9月，全球 11 個已經進入臨床階段的 PD-(L)1/TGFβ雙抗或雙功能融合蛋白中，除M7824外，其余10個產品都來自于中國。

與其他企業扎堆在PD-L1/TGF-β研發不同，君實生物選擇了PD-1/TGF-β雙靶點開發JS201，這也是全球首個PD-1/TGF-β雙抗。

就在近日，又有企業進入這一賽道。

10月9日，邁博斯生物的TST005注射液臨床試驗申請獲得國家藥監局受理。據了解，創勝集團在今年4月21日宣布TST005臨床試驗申請獲得FDA批準，7月15日宣布TST005全球I期臨床研究完成首例患者給藥。國內臨床獲受理后，TST005成為第二個啟動全球臨床研究的雙功能抗PD-L1和TGF-β trap融合蛋白，同時靶向兩個通常被癌細胞用于逃逸免疫抑制的通路，即轉化生長因子－β(TGF-β)及程序性細胞死亡配體－1(PD-L1)。

顯然，M7824曾經驚艷的數據不僅“俘獲”了GSK，也讓國內藥企選擇跟進PD-L1/TGF-β雙抗的研究。而如今M7824頻頻折戟，合作伙伴終止全球合作，讓這一靶點的研發風險增加。對于已有布局的國內藥企來說，若M7824最終失敗，將給跟隨研發的產品前途蒙上一層陰影。