數十億美元慢性咳嗽市場空缺 P2X3拮抗劑來了

作者：三葉草

10月8日，中國生物制藥發布企業公告稱，其公司自主研發的創新藥「TCR1672」已向美國食品藥品監督管理局（FDA）提交試驗用新藥（IND）申請并獲得受理。

據公告消息，TCR1672為二代高選擇性的P2X3受體拮抗劑，目前主要應用于治療呼吸領域的難治性慢性咳嗽(RCC)成年患者及疼痛領域的子宮內膜異位癥等復雜性內臟痛患者。

什么是P2X3受體拮抗劑？

據悉，1996年，Pelleg和Hurt首次證明細胞外ATP是犬肺迷走神經感覺神經纖維有效的激活劑，同時在受試患者中霧化ATP可有效收縮支氣管。Pelleg猜測細胞外ATP對于慢性阻塞性肺疾病（COPD）起著重要的調控作用。

圖片來源：Bellus Health

一些結構/解剖學證據表明，咳嗽反射超敏反應可能是通過P2X3受體特異性介導的，P2X3受體是嘌呤類受體家族中的配體門控離子通道。研究顯示，P2X3受體的過度活化與感覺神經元的超敏化(hyper-sensitization)有關。損傷或感染引發的氣道和肺部神經元超敏反應可引起過度、持續和頻繁地咳嗽。

因此，靶向P2X3同源三聚體的拮抗劑通過阻斷三磷酸腺苷(ATP)啟動P2X3受體產生的鈣離子內流，從而發揮對其特異性抑制作用來起到治療效果。

市場前景與商業價值幾何？

據公開數據顯示，全球約有5%-10%的成年人患有慢性咳嗽。英國、美國的研究表明難治性慢性咳喘特發性咳嗽或不明原因咳嗽患者占慢性咳嗽患者的比例分別為26%、12% 。且在美國，慢性咳嗽 (久咳，咳嗽持續超過8周) 在成人群體的發病率大約為10%，高達40%的患者無確切的內在病因，常規的對癥治療對這些患者無效，市場上也尚無獲批治療慢性咳嗽的藥物；我國的全國多中心慢性咳嗽病因調查顯示，不明原因咳嗽的慢性咳嗽患者比例約為8.4%。

另據Bellus Health企業報告顯示，美國約有260萬復發/難治性慢性咳嗽患者，潛在市場數十億美元。

值得提及的是，據藥智數據查詢，截至目前，臨床上尚未有獲批的治療慢性咳嗽的標準藥物，存在巨大未滿足臨床需求。且現有的鎮咳藥物主要有可待因、嗎啡、加巴噴丁、普巴瑞林及阿米替丁等，因容易產生嚴重的中樞神經并發癥而受到限制。

故而P2X3受體阻滯劑有望成為用于治療難治性慢性咳嗽（RCC）或不明原因慢性咳嗽（UCC）的首類靶向治療藥物；將成為近幾十年來最有潛力的難治性咳喘的治療藥物。

誰將最先吃到“螃蟹”？

盡管目前全球尚未有P2X3抑制劑獲批，但P2X3靶點近年已成為研究熱門靶點，國內外企業均已布局。

國內外部分P2X3抑制劑研究進展

其中默沙東的gefapixant（MK-7264）研究進展最快，已于今年3月獲FDA受理新藥申請（NDA），可能成為第一種獲準用于慢性咳嗽的藥物。

數據截止時間：February 2020

圖片來源：Bellus Health

gefapixant（MK-7264）是默沙東2016年斥資12.5億美元收購 Afferent Pharma所得的，Gefapixant 是Afferent Pharma研發管線中的主要潛力產品。默沙東曾表示，Afferent Pharma開創了選擇性靶向P2X3受體的創新藥物的臨床開發，這是一個激動人心的研究領域，默沙東期待著推進這些創新的候選藥物，來滿足慢性咳嗽群體中存在的顯著未獲滿足的醫療需求。但是據公開資料顯示，gefapixant有令人不悅的副作用，改變患者的味覺，這也給競爭者帶來了更多的希望。

說到這里就不得不提及我國武漢朗來科技自主研發的P2X3受體選擇性拮抗劑QR052107B片，其也是一款高選擇性的P2X3受體拮抗劑，其在保留良好鎮咳藥效的前提下，解決了味覺障礙不良反應問題，是潛在的Best in Class藥物。于今年4月獲NMPA臨床申請正式受理，有望成為國內企業首個進入臨床試驗的P2X3選擇性拮抗劑。

此外，9月拜耳也宣布其eliapixant （BAY1817080 ）治療難治性慢性咳嗽 (RCC) 患者的IIb臨床研究達到主要終點。結果顯示，接受eliapixant治療的患者咳嗽頻率顯著降低。

注：原文有刪減

參考文獻：

1. 慢性咳嗽與P2X受體研究（愛思益普生物）

2. 中國生物制藥企業公告

3. https://ir.bellushealth.com/static-files/e26b65d5-50fb-483c-91d0-8a5c3b138cbb