柳葉刀子刊：歷時(shí)15年 中國肺癌藥物臨床試驗(yàn)的新變局

文章來源：醫(yī)藥魔方Med

作者：左依

作為惡性腫瘤的“頭號殺手”，肺癌的發(fā)病率和死亡率一直居高不下，與此同時(shí)，也是注冊臨床試驗(yàn)中最常見的癌癥類型。肺癌一般分為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(SCLC)，NSCLC約占所有肺癌病例的85%。在過去的20年里，抗血管生成療法、靶向療法和免疫療法極大地改善了晚期NSCLC的治療結(jié)局。

日前，中國醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院石遠(yuǎn)凱教授、北京協(xié)和醫(yī)院韓曉紅教授作為共同通訊作者，在《柳葉刀區(qū)域健康-西太平洋》（The Lancet Regional Health - Western Pacific）發(fā)表了一篇文章，收集并分析了在藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺、中國臨床試驗(yàn)注冊中心和ClinicalTrials.gov.三個(gè)網(wǎng)站上的注冊研究，總結(jié)了2005-2020年間中國抗肺癌藥物臨床試驗(yàn)的變化趨勢。醫(yī)藥魔方Med特別編譯精華內(nèi)容見下，供讀者參考。

研究者與國內(nèi)廠商為臨床試驗(yàn)主力

在2005年1月1日至2020年12月31日注冊的1595項(xiàng)抗肺癌藥物臨床試驗(yàn)中，研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)有630項(xiàng)（39.5%），國內(nèi)廠商發(fā)起臨床試驗(yàn)697項(xiàng)（43.7%），國際廠商發(fā)起的臨床試驗(yàn)268項(xiàng)（16.8%）。

從趨勢來看，2017-2020年間研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)數(shù)量持續(xù)增長，年均增長率為47.2%。國內(nèi)廠商發(fā)起臨床試驗(yàn)數(shù)量在2005-2013年期間逐漸增加，而在2013-2020年期間迅速增加，年均增長率為49.0%。然而，國際廠商發(fā)起的臨床試驗(yàn)數(shù)量在過去16年中增長緩慢。

圖1：2005-2020年中國地區(qū)每年發(fā)起的抗肺癌藥物臨床試驗(yàn)數(shù)量

廣東、北京、上海

主要臨床試驗(yàn)發(fā)起基地

從下圖可看出，278項(xiàng)試驗(yàn)由來自廣東的研究者發(fā)起，其次是北京 ( n = 273) 和上海 ( n = 257)。相比之下，甘肅（n =2）、海南（n =2）、江西（n =2）、寧夏（n =1）等省臨床試驗(yàn)數(shù)量較少，反映了嚴(yán)重的不均衡性。

圖2：2005-2020年抗肺癌臨床試驗(yàn)主要臨床試驗(yàn)單位省、市、自治區(qū)分布情況

作者指出，現(xiàn)階段臨床試驗(yàn)資源更多分配給了領(lǐng)先的醫(yī)院，為改善不平衡狀況，應(yīng)培育更多符合開展臨床試驗(yàn)條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)。

2013年起數(shù)量陡增，Ⅰ期研究增速最大

2005-2013年，抗肺癌藥物臨床試驗(yàn)數(shù)量極少，但隨著時(shí)間的推移緩慢增加，2013年至2020年間注冊的臨床試驗(yàn)數(shù)量越來越多，年均增長率為26.5%。

圖3：2005-2020年中國各研究階段的所有抗肺癌藥物臨床試驗(yàn)（包括IND和IIT）

在四個(gè)不同階段（Ⅰ-Ⅳ期）中，2013-2020年的增長以Ⅰ期最大，其次是Ⅳ、Ⅲ、Ⅱ期，年均增速分別為38.6%、32.5%、25.5% 和 20.2%。

靶向、免疫，毋庸置疑的頭號熱點(diǎn)

自2005年1月1日至2020年12月31日，廠商發(fā)起的965項(xiàng)注冊臨床試驗(yàn)中，靶向藥物所占比例最大（588例，60.9%），其次為免疫治療藥物（284例，29.4%）、細(xì)胞毒藥物（75例，7.8%）和中藥（18例，1.9%）。

圖4：2005-2020年中國按藥物類別劃分的新型抗肺癌藥物年度臨床試驗(yàn)數(shù)量

2013年以來，涉及靶向藥物的試驗(yàn)數(shù)量持續(xù)增加，平均增長34.6%。2013年之前，涉及免疫治療藥物的試驗(yàn)數(shù)量比較稀少，2013-2020年間有顯著增加，平均增長64.1%。細(xì)胞毒藥物和中藥的數(shù)量很少，過去16年沒有明顯變化。

圖5：2005-2020年中國抗肺癌靶向藥物臨床試驗(yàn)的靶點(diǎn)分布情況

靶向藥物的頭號熱點(diǎn)是EGFR（表皮生長因子受體）。EGFR敏感基因突變的發(fā)現(xiàn)，拉開了NSCLC精準(zhǔn)醫(yī)療的序幕。隨后肺癌靶向藥物的熱點(diǎn)是ALK 融合、ROS1 融合和 MET 改變。需要注意的是，在9.8%的中國NSCLC患者中發(fā)現(xiàn)了Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物 (KRAS) 突變。作者指出，以KRAS為靶點(diǎn)的新藥研發(fā)迫在眉睫。

圖6：2005-2020年中國抗肺癌免疫療法臨床試驗(yàn)的機(jī)制分布情況

免疫治療方面，PD-1/PD-L1/CTLA-4抑制劑代表了最熱門的策略。此外，近年來，雙特異性抗體（BsAb）也已成為癌癥免疫治療中一種有前景的治療策略，BsAb 旨在同時(shí)結(jié)合兩種不同的抗原，可以將免疫細(xì)胞直接靶向腫瘤細(xì)胞，但目前大多數(shù)臨床試驗(yàn)仍處于是I/II 期。

啟示和思考

近年，中國抗肺癌藥物臨床試驗(yàn)的申辦方格局發(fā)生了變化。一方面，研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)數(shù)量在2005-2020年間大幅增加，允許醫(yī)生和研究人員進(jìn)行可能提供有意義結(jié)果的探索性研究，并可以更快地為患者提供新的藥物和療法。另一方面，國際廠商發(fā)起臨床試驗(yàn)仍然是重要的組成部分，不僅增加了中國患者對新療法的可獲得性，也為中國患者的藥物療效和安全性提供了循證依據(jù)。

盡管在過去的15年間取得了重大進(jìn)展，仍存在需要改進(jìn)的不足之處。首先，研究顯示中國主要臨床單位的地域分布嚴(yán)重不均，未來應(yīng)為更多地區(qū)的臨床試驗(yàn)營造高度積極的環(huán)境。其次，建議醫(yī)院管理者實(shí)施推廣政策，提高醫(yī)生參與臨床試驗(yàn)的積極性。最后，不容忽視的是，中國制藥企業(yè)紛紛涌向仿制藥的開發(fā)，由此導(dǎo)致的過度重復(fù)是一種資源浪費(fèi)，在某種程度上阻礙了原創(chuàng)創(chuàng)新藥的研發(fā)。

作者表示，該研究也存在一定局限性。第一，在手動(dòng)搜索所有肺癌藥物臨床試驗(yàn)時(shí)可能存在潛在的選擇偏差。但在有限數(shù)量的試驗(yàn)前提下可能不會影響本研究的整體分析結(jié)果和結(jié)論。第二，注冊平臺缺少部分?jǐn)?shù)據(jù)，例如少數(shù)試驗(yàn)的主要臨床試驗(yàn)單位和藥物類型。

總得來說，該研究首次總結(jié)了2005-2020年間中國抗肺癌藥物臨床試驗(yàn)的變化趨勢，為研究人員、制藥企業(yè)和其他利益相關(guān)者提供了有用的信息和努力方向。

參考文獻(xiàn)：

ZHONG Q, TAO Y, CHEN H, et al. The changinglandscape of anti-lung cancer drug clinical trials in China from 2005to 2020[J]. The Lancet Regional Health - Western Pacific, 2021, 11: 100151.