2021年9月 | 失敗臨床研究TOP10

文章來源：醫藥魔方Med

作者：樹葉

基于醫藥魔方網站行業快訊板塊、NextPharma數據庫以及公開信息，2021年9月的《臨床研究月報》共篩選出10項值得關注的未達主要終點的臨床研究，供您參考。

1. Margetuximab治療乳腺癌的頭對頭III期研究

9月7日，MacroGenics宣布，Margetuximab對比曲妥珠單抗聯合化療治療HER2陽性轉移性乳腺癌的頭對頭III期SOPHIA研究（NCT02492711）在最終OS分析中并未證明具有統計學上的顯著優勢。

Margetuximab是一種靶向HER2的Fc-工程單克隆抗體。體外研究表明，Fc優化技術對Margetuximab Fc結構域的修飾使其與激活的Fc受體FCGR3A（CD16A）的結合能力增強而與抑制性Fc受體FCGR2B （CD32B）的結合減弱。這些變化可導致ADCC效應增強和NK細胞的大量激活。

然而，事與愿違。雖然在攜帶CD16A 158F等位基因的探索性亞組患者中，Margetuximab聯合化療顯示了更長的OS （23.3個月 vs 20.8 個月; HR=0.86; P=0.19）；不過，對于CD16A 158V等位基因純合子的亞組患者，曲妥珠單抗聯合化療的OS更長 （22.0個月 vs 31.1個月；HR=1.77; P=0.04）。

整體數據分析顯示，在ITT人群中，Margetuximab聯合化療組與曲妥珠單抗聯合化療組的中位OS分別為21.6個月和21.9個月，前者并未證明具有統計學上的顯著優勢（HR=0.95；P=0.62）。

2020年，基于SOPHIA研究的PFS數據（中位PFS：5.8 vs 4.9個月，HR=0.76，P=0.033），Margetuximab獲美國FDA完全批準，聯合化療用于既往接受過兩種或兩種以上抗HER2方案的HER2陽性轉移性乳腺癌成年患者，其中至少有一種治療方案用于轉移性疾病。再鼎醫藥擁有Margetuximab在大中華區的開發及商業化權益。

點評：對于已經發現超過30年的HER2來說，小分子藥的發展卻不盡如人意。曲妥珠單抗、帕妥珠單抗的上市徹底改變了乳腺癌臨床治療格局，目前仍是臨床首選的一線用藥。同樣，也鮮有產品能夠在與曲妥珠單抗對抗中勝出，反倒是羅氏自己開發的帕妥珠單抗和恩美曲妥珠單抗（Kadcyla）勝出。不過，隨著DS-8201與Kadcyla在頭對頭3期DESTINY-Breast01研究中顯示出的優勢，有望成為另一個勝出者。

2.ABI-H2158治療乙肝的II期研究

9月1日，Assembly Biosciences宣布，決定停止乙肝藥物ABI-H2158的臨床開發，原因是一項正在進行的II期試驗中，觀察到谷丙轉氨酶（ALT）水平升高，這與藥物誘導的肝毒性一致。這是繼ABI-H0731的II期臨床失敗的后又一乙肝藥物失利。

ABI-H2158作用機制示意圖（來源：Assembly）

ABI-H2158通過變構結合和干擾核心蛋白二聚化來破壞HBV衣殼的形成，與第一代核心抑制劑相比，具有廣泛的體外抗病毒活性；同時，抑制病毒粒子和 pgRNA 顆粒形成，抑制 cccDNA的從頭形成和下游 HBeAg 和 HBsAg 的產生。

ABI-H2158的II期臨床研究是一項多中心、隨機、安慰劑對照試驗，旨在評估ABI-H21588在HBeAg 陽性或HBeAg 陰性但無肝硬化的慢性乙型肝炎初治患者中的療效。該試驗共入組88名患者，并按3：1的比例隨機接受每日一次300mgABI-H2158+恩替卡韋或安慰劑+恩替卡韋治療，持續72周。期間，2名患者因出現4級ALT升高而停藥，另有2名患者出現3級ALT升高。目前，尚未確定ALT升高的原因。基于此，Assembly Bio決定停止ABI-H215的臨床開發。

2020年7月，Assembly Biosciences和百濟神州就Assembly研發管線中3款用于治療慢性乙肝的臨床階段核心抑制劑（ABI-H0731、ABI-H2158及ABI-H3733）達成合作。百濟神州獲得這3款乙肝藥物在中國的獨家開發和商業化權利，并支付給Assembly 4000萬美元的首付款，以及最多5億美元的里程碑付款。

來源：AssemblyBio官網

此前，2020年11月5日，Assembly Bio宣布，ABI-H0731的II期臨床（211研究）失敗。該研究未達到有意義的持續病毒學應答率（SVR），41名患者中有39名在第4-16周時復發。

3. AT132治療X連鎖肌管性肌病的I/II期研究

9月1日，安斯泰來（Astellas）宣布，已自愿暫停AT132治療X連鎖患者肌管性肌病（XLMTM）的I/II期臨床研究（ASPIRO）。該決定是在以較低劑量（1.3x10e14 vg/kg）給予AT132后，數周內觀察到異常肝功能（LFT）嚴重不良事件（SAE）后作出的，并向監管機構報告了嚴重不良事件（SAE）。

X連鎖肌管肌病 （XLMTM）是一種由MTM1基因突變引起的罕見、危及生命的單基因神經肌肉疾病，大約每40,000-50,000 名新生男孩中就會出現1例，估計18個月內死亡率為50%，目前尚無可用的治療方法，存在大量未滿足的臨床需求。AT132是安斯泰來在2019年收購Audentes Therapeutics時獲得的一種基因療法。

迄今為止，共24名受試者接受了AT132的治療：7人接受了1.3x1014 vg/kg劑量的治療，17人接受了3.5x1014 vg/kg劑量的治療。2020年8月，安斯泰來宣布MTM1基因療法AT132導致了第三名患者死亡，死亡的三位患者均接受3.5x1014 vg/kg劑量治療，且均具有肝膽病史，先后出現進展性膽汁淤積性肝炎，并死于敗血癥（2例）或胃腸道出血（1例），所有這些都是肝衰竭的后果。

4. 強生HIV疫苗預防HIV感染的IIb期研究

9月1日，pharmashots報道，強生將終止在撒哈拉以南非洲地區開展的IIb期 Imbokodo 臨床試驗 （HVTN705/HPX2008），源自強生公司的報告中指出，這種實驗性人類免疫缺陷病毒 （HIV） 疫苗未能提供對該疾病的實質性保護。

IIb期概念驗證Imbokodo試驗在五個撒哈拉以南非洲國家（即馬拉維、莫桑比克、南非、贊比亞和津巴布韋）的 23 個試驗地點招募了近 2,600 名HIV感染風險較高的年輕女性。一年內對受試者進行了四次疫苗接種，并在第一劑疫苗注射后24個月進行初步分析。主要終點定義為第7個月至第24個月，疫苗接種組與安慰劑組HIV新發感染數量的差異。

試驗結果顯示，隨訪第24個月時，安慰劑組1109名受試者中有63人感染了艾滋病，而疫苗接種組1079名受試者中有51人發生感染，該疫苗的效力估計僅為25.2%，置信區間低于0%。

5. Pevonedistat治療多項疾病的III期研究

9月1日，武田宣布，pevonedistat聯合阿扎胞苷一線治療高危骨髓增生異常綜合征（MDS）、慢性骨髓單核細胞白血病（CMML）和低成粒細胞急性髓系白血病（AML）的III期PANTHER 研究（Pevonedistat-3001）未達到預先設定的無事件生存期（EFS）的主要終點。

Pevonedistat作用機制

Pevonedistat是一款first-in-class 的NEDD8活化酶（NAE）小分子抑制劑，通過抑制NAE，抑制關鍵連接酶CRL泛素化過程中的正常激活，干擾蛋白酶體對細胞靶標的降解，從而影響細胞周期、凋亡和DNA復制，導致癌細胞死亡。

此前，Pevonedistat代號為Pevonedistat-2001的II期臨床試驗數據獲FDA突破性療法認定，用于治療高風險骨髓增生異常綜合征（HR-MDS）。

6. FB-401治療特應性皮炎的II期研究

9月2日，Forte Biosciences宣布FB-401治療特應性皮炎的Ⅱ期臨床試驗的頂線數據，結果表明，該研究未能達到EASI-50主要終點的統計學顯著性，主要終點定義為根據濕疹面積和嚴重程度指數（EASI）評估，特應性皮炎疾病嚴重程度至少改善50%的患者比例。

9月3日（周五），受該消息影響，Forte公司的股票從周四的收盤價28.59美元跌至 5.06美元，跌幅超過82%。不過，Forte Biosciences此前報告稱，截至2021年6月30日，其現金和現金等價物為5080萬美元，足夠為未來一年內提供資金保障。

FB-401由三種共生革蘭氏陰性菌黏膜玫瑰單胞菌的治療菌株組成，此前廣泛的臨床前和作用機制數據證明，FB-401有望通過促進組織修復、抗炎以及抑制金黃色葡萄球菌等潛在有害細菌，從而改善特應性皮炎疾病。

7. Iscalimab用于腎臟移植排斥的II期研究

9月3日，諾華宣布終止一項CFZ533 （iscalimab）預防腎臟移植手術患者器官移植排斥的CIRRUS-1研究。這一決定是在該研究的中期分析以后做出的。

中期分析顯示，對于接受腎臟移植手術的患者，在接受其他免疫抑制劑（誘導療法、麥考酚酯和皮質激素）的基礎上，聯合使用CFZ533 預防器官移植排斥的療效不如他克莫司。諾華目前仍在進一步評估CIRRUS-1研究的試驗數據，待完成后將與科學委員會詳細溝通。

CFZ533（iscalimab）是從lucatumumab改造而來，在Fc區引入N297A突變，從而喪失結合FcγR的能力，沒有了Fc介導的效應。Iscalimab不會清除B細胞，但是能夠抑制CD40信號通路激活。

目前，CFZ533針對肝臟移植患者以及化膿性汗腺炎、舍格倫綜合征等適應癥的臨床試驗仍在進行中。

8. Rilzabrutinib治療天皰瘡的III期研究

9月9日，賽諾菲更新了Rilzabrutinib 治療天皰瘡（一種罕見的自身免疫性皮膚病）的III期研究（PEGASUS）的最新結果，顯示未達到其主要或關鍵次要終點。

PEGASUS是一項隨機、平行、雙盲、安慰劑對照的III期臨床試驗，同時也是首個和進展最快的BTK抑制劑治療天皰瘡的安慰劑對照試驗。在全球19個國家或地區招募了131名新診斷或復發的中重度天皰瘡患者。主要終點是第29周至第37周使用最小劑量（≤10毫克/天）皮質類固醇藥物（CS）患者的完全緩解率。

Rilzabrutinib是賽諾菲去年花費36.8億美元收購PrincipiaBiopharma之后獲得的3款BTK抑制劑之一，主要開發用于天皰瘡、免疫血小板減少癥和特應性皮炎等疾病的治療。此前，Rilzabrutinib曾獲得歐盟授予的天皰瘡孤兒藥資格，以及FDA針對尋常型天皰瘡和免疫性血小板減少癥授予的孤兒藥與快速通道資格。

天皰瘡是一種可能危及生命的自身免疫性疾病，臨床特征以影響皮膚和粘膜的水皰和潰瘍為主。目前治療天皰瘡（包括尋常型和落葉型）的選擇有限，全身性皮質類固醇治療仍然是標準治療。

BTK酶在多種免疫過程中具有重要作用，包括B細胞擴增、免疫球蛋白的產生以及先天免疫系統細胞（如肥大細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞）的激活。因此，該類藥物具有潛力適用于多種自身免疫性疾病，包括類風濕性關節炎、慢性自發性蕁麻疹以及多發性硬化癥等。除了Rilzabrutinib，賽諾菲獲得的另外一款BTK抑制劑Tolebrutinib就被開發用于多發性硬化癥的治療，并在全球首次完成概念驗證臨床研究。

9. Pegcetacoplan治療地圖樣萎縮（GA）的III期研究

9月9日，Apellis Pharmaceuticals公布了靶向補體C3蛋白的pegcetacoplan在兩項III期臨床試驗DERBY和OAKS的頂線結果。

兩項研究共納入1,258 名年齡相關性黃斑變性（AMD）的地圖樣萎縮（GA）成人患者，其中OAKS 研究達到了主要終點，pegcetacoplan 每月或隔月治療組的GA 病變增長分別顯著減少了22%（p=0.0003）和16%（p=0.0052）。然而，DERBY研究卻未達到GA 病變生長的主要終點（12% vs 11%）。根據研究結果，該公司計劃2022 年上半年提交新藥申請 （NDA）。盡管如此，Apellis盤后股價仍然大跌31.67%。

DERBY研究未達主要終點（來源:Apellis）

GA 是年齡相關性黃斑變性（AMD）的一種高級病變，是導致失明的主要原因之一。過度的補體激活驅動GA中不可逆的病變生長，C3是精確控制補體過度激活的通路靶標。Pegcetacoplan 作為一種在研的C3靶向療法，由兩個PEG分子連接的15個氨基酸片段環肽組成，旨在調節補體級聯的過度激活，控制疾病的發生和進展。

Pegcetacoplan藥物介紹（來源：Apellis）

今年5月，pegcetacoplan用于治療初治陣發性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）成人患者，以及從接受C5抑制劑治療轉換為接受pegcetacoplan治療的PNH患者。這也是首個獲批治療PNH的靶向C3療法。這一批準基于頭對頭3期PEGASUS研究（NCT03500549），在基線到第16周血紅蛋白水平的變化方面，pegcetacoplan優于依庫珠單抗。

10.Verdiperstat治療多系統萎縮癥的III期研究

9月27日，Biohaven公布了一項Verdiperstat 治療多系統萎縮癥（MSA）III期研究的分析結果。無論是預先指定的主要療效指標，亦或是關鍵的次要療效指標上，Verdiperstat均未與安慰劑達到統計學顯著差異。安全性數據的初步分析與此前的總體情況一致。

Verdiperstat在研適應癥（來源：Biohaven）

多系統萎縮（MSA）是一種部分大腦（控制肌肉運動和語言）和自主神經系統（控制不自主動作）進行性退化的疾病，通常表現為泌尿和性功能障礙、低血壓（直立性低血壓）導致的頭暈和昏厥，以及運動障礙，如震顫、僵硬、步態不穩以及說話和吞咽困難，最常見的死亡原因是感染和心肺并發癥。

目前，MSA沒有可用的治療方法，通常僅接受對癥和姑息治療。由于存在大量未滿足的臨床需求，Verdiperstat 此前已獲得FDA和歐洲藥品管理局的快速通道和孤兒藥認定。

Verdiperstat是一種first-in-class的強效、選擇性的腦滲透性和不可逆髓過氧化物酶（MPO）抑制劑，被Biohaven開發用于治療神經退行性疾病。Verdiperstat 可能通過抑制MPO 誘導的病理性氧化應激和導致神經退行性疾病細胞損傷的炎癥來幫助保護神經元。雖然，verdiperstat的作用機制被證明對MSA無效，不過，Biohaven正在與馬薩諸塞州總醫院的Sean M. Healey & AMGALS 中心合作開展verdiperstat 治療肌萎縮側索硬化癥（ALS）的臨床試驗，預計將于2021年第四季度完成招募。

Verdiperstat最早由阿斯利康開發，已經完成了七項臨床研究，包括四項針對健康受試者的I期研究、兩項針對帕金森病受試者的 IIa 期研究以及一項針對MSA受試者的 IIb 期研究。Biohaven在2018年獲得了該藥物全球權益，支付了700多萬美元的現金和股票。

除了上述10項臨床失利之外，RedHill Biopharma的Opaganib治療嚴重COVID-19的II/III期研究、Aerie Pharmaceuticals的AR-15512 治療干眼病IIb期臨床試驗、Theravance Biopharma的Ampreloxetine治療癥狀神經源性直立性低血壓（nOH）的III期研究、以及施維雅和Neurochlore的布美他尼（bumetanide）治療孤獨癥譜系障礙（ASD）的兩項III期臨床試驗等，在本月公布的結果中，均未達到研究的主要終點或顯示治療功效。

參考資料：

1.http://ir.macrogenics.com/news-releases/news-release-details/macrogenics-announces-final-overall-survival-results-sophia

2.https://mp.weixin.qq.com/s/D7z3_OYTEbBAzuYkScxsQw；

https://investor.assemblybio.com/news-releases/news-release-details/assembly-bio-announces-decision-discontinue-clinical-development

3.https://www.astellas.com/en/news/17121

4.https://pharmashots.com/64015/johnson-johnson-discontinues-the-p-iib-imbokodo-trial-of-hiv-vaccine-regimen-for-hiv-infection/

https://www.iavi.org/news-resources/features/iavi-statement-on-results-from-phase-iib-imbokodo-hiv-vaccine-clinical-trial

5.https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2021/takeda-provides-update-on-phase-3-panther-pevonedistat-3001-trial/

https://mp.weixin.qq.com/s/7bIhyYDmF0MEMZE4F54jOg

6.https://www.fortebiorx.com/investor-relations/news/news-details/2021/Clinical-Trial-of-FB-401-For-the-Treatment-of-Atopic-Dermatitis-Fails-to-Meet-Statistical-Significance/default.aspx

7.https://mp.weixin.qq.com/s/RXmN3cy2faF_35ym1jsC3g

8.https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2021/2021-09-09-07-00-00-2293920

9.https://investors.apellis.com/news-releases/news-release-details/apellis-announces-top-line-results-phase-3-derby-and-oaks

10.https://www.biohavenpharma.com/investors/news-events/press-releases/09-27-2021