適用于廣泛腫瘤類型 創新肽偶聯藥物增強免疫療法效果

Cybrexa Therapeutics今日宣布，臨床前癌癥模型證明，在研肽偶聯藥物（PDC）CBX-12能增強免疫檢查點抑制劑的效果。目前，Cybrexa正在進行一項1/2期臨床試驗，以確定CBX-12的耐受性和安全性。該公司的初步重點將針對HER2過度表達的卵巢癌和小細胞肺癌（SCLC）患者。

點抑制劑與化療聯用是多種實體瘤的標準療法，但與化療相關的骨髓抑制會降低免疫療法的療效。并且，由于其對正常細胞的影免疫檢查響，化療還會產生各種毒副作用。而靶向化療，如抗體偶聯藥物（ADC）則受限于只能治療表達高水平靶抗原的腫瘤。

那么，有沒有什么辦法，既能特異性地靶向廣泛的腫瘤類型，又能避免毒性呢？

所有腫瘤的特征之一就是酸性微環境。而CBX-12可將一種強效的細胞毒素exatecan，特異性遞送至低pH值環境的細胞中。它利用了一種低pH插入肽（pHLIP）的獨特變體，低pH值改變這種多肽的構象，將exatecan遞送至細胞內。

這種選擇性靶向腫瘤細胞的作用機制，避免了與療法攻擊健康細胞相關的毒性。臨床前癌癥模型顯示，CBX-12不會像化療一樣誘導骨髓抑制。

▲利用低pH插入肽將抗癌藥物遞送到腫瘤細胞的機制（圖片來源：Cybrexa公司官網）

研究人員使用結直腸癌小鼠模型，進一步評估了CBX-12對PD-1和CTLA4免疫檢查點抑制劑療效的影響。實驗結果顯示，與單獨使用免疫檢查點抑制劑的小鼠相比，接受聯合療法治療的小鼠腫瘤生長顯著延緩，存活率提高，并表現出完全的腫瘤消退。具體而言，CBX-12與PD-1抑制劑聯用延緩小鼠腫瘤生長4倍，與CTLA4抑制劑聯用延緩腫瘤生長10倍。

不僅如此，經歷腫瘤完全消退的小鼠還表現出長期的免疫記憶。而將CBX-12處理的腫瘤細胞注射到小鼠體內，可導致抗腫瘤免疫應答，表明CBX-12誘導了免疫原性細胞死亡。

Gayle博士也指出，由于實驗都在臨床前模型中進行，未來還需要進行額外的研究以了解這種組合療法對患者的影響。

參考資料:

[1] A peptide-drug conjugate that targets the acidic environment of cancer cells may improve the efficacy of immunotherapy. Retrieved October 7, 2021, from https://www.eurekalert.org/news-releases/930341

[2] Yale spinout shows how targeting cancer cells' acidic environment might enhance immunotherapy. Retrieved October 7, 2021, from https://www.fiercebiotech.com/research/yale-spinout-shows-targeting-cancer-cells-acidic-environment-might-enhance-immunotherapy

（原文有刪減）