EbioMedicine：阿西替尼或能有效逆轉(zhuǎn)阿爾茲海默病的病理學(xué)表現(xiàn)

認知能力下降會導(dǎo)致癡呆癥發(fā)生，并會伴隨β淀粉樣蛋白（Aβ）在神經(jīng)斑塊中積累以及由高度磷酸化的tau蛋白（tau）中組成的神經(jīng)纖維纏結(jié)（NFT）的出現(xiàn)，這是此前研究人員觀察到了阿爾茲海默病（AD）的主要標志，而且研究人員還在阿爾茲海默病患者的大腦樣本中發(fā)現(xiàn)了血管增多的現(xiàn)象，這與觀察結(jié)果基本一致。近日，一篇發(fā)表在國際雜志EbioMedicine上題為“Reversing pathology in a preclinical model of Alzheimer's disease by hacking cerebrovascular neoangiogenesis with advanced cancer therapeutics”的研究報告中，來自英屬哥倫比亞大學(xué)等機構(gòu)的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，一種常用于治療癌癥的藥物或能幫助恢復(fù)表現(xiàn)為阿爾茲海默病癥狀的小鼠機體的記憶和認知功能。

在小鼠血漿和腦組織中對阿西替尼的濃度進行測定

圖片來源：Chaahat S.B. Singh，et al. EBioMedicine (2021). DOI: 10.1016/j.ebiom.2021.103503

研究者表示，名為Axitinib的藥物能抑制大腦中新血管的生長，而這是癌癥腫瘤和阿爾茲海默病所擁有的共同特征，但這一特征代表了阿爾茲海默病療法的一個新目標；接受療法的阿爾茲海默病小鼠不僅會展現(xiàn)出大腦中血管的減少以及其它阿爾茲海默病標志物，而且其在測量學(xué)習(xí)和記憶的測試中表現(xiàn)地非常優(yōu)異。研究者Wilf Jefferies教授說道，據(jù)估計，阿爾茲海默病在全球影響著5000萬人的生命，該病的特點主要是認知功能下降、記憶喪失和大腦功能障礙。

此前，潛在的阿爾茲海默病療法已經(jīng)在動物模型中展現(xiàn)出了一定前景，但在臨床試驗中卻屢屢失敗。通常情況下，這些策略能靶向作用tau蛋白或β淀粉樣蛋白，本文研究中，研究人員選擇了一種不同的方法，他們不考慮傳統(tǒng)的目標，而是重點研究如何有效遏制血管生成，即心血管的產(chǎn)生。Jefferies教授說道，絕大多數(shù)的臨床試驗都直接或間接地靶向作用β淀粉樣蛋白或tau蛋白，除了一些有爭議的結(jié)果之外，這些臨床試驗的成功率很低，因此，后期研究人員還需要投入大量的研究來指向逆轉(zhuǎn)阿爾茲海默病的錯誤靶標。

Jefferies教授的早期研究結(jié)果為本文研究結(jié)果奠定了基礎(chǔ)，此前他們發(fā)現(xiàn)，血管的增殖或會損害阿爾茲海默病患者的血腦屏障，這種主要由血管構(gòu)成的屏障被認為能保護機體大腦免于感染，因為外來的分子很難穿過血腦屏障。由于癌變的腫瘤依賴于新血管的生長來得以生存和進展，為此研究人員就推測，一種證實的抗癌藥物或能減緩阿爾茲海默病的進展。研究者指出，名為阿昔替尼(Axitinib)的抗癌藥物或能阻斷大腦中名為酪氨酸激酶受體的受體分子，該受體部分負責(zé)刺激血管的生成；同時該藥物還能阻斷異常血管的生成，同時預(yù)防多種下游效應(yīng)。

使用阿昔替尼僅一個月后，研究者就能大大減少小鼠機體血管的生成，并能恢復(fù)血腦屏障的功能，最重要的是，還能幫助小鼠在認知測試中表現(xiàn)地更好。在一個典型的測試中，小鼠被訓(xùn)練如何通過迷宮來獲得獎勵，健康的小鼠能找到得到獎勵的路徑，而患有阿爾茲海默病的小鼠則無法找到相應(yīng)路徑。截止到目前為止，這種療法只適用于小鼠，因此后期研究人員還需要進行大量臨床試驗來評估這種療法在阿爾茲海默病人類患者機體中的有效應(yīng)，以及是否能長期使用這種抗癌藥物來治療阿爾茲海默病老年患者。

盡管如此，研究人員依然非常樂觀，如果藥物阿昔替尼在人類機體中表現(xiàn)良好的話，研究人員或許會將其重新定向來用于阿爾茲海默病的治療。研究者Jefferies說道，包括我在內(nèi)的很多研究人員一直對觀察到阿爾茲海默病患者的臨床試驗未能達到其臨床重點而感到失望，如今我們所發(fā)現(xiàn)的治療性策略或許有機會訂正阿爾茲海默病的臨床療法，當然后期仍然需要擴大研究規(guī)模。

綜上，本文研究結(jié)果表明，利用抗癌藥物阿西替尼來靶向作用阿爾茲海默病患者機體中的促血管生成通路，或能明顯減少機體腦血管的新血管形成，并能恢復(fù)血腦屏障的完整性，幫助解決緊密連接的發(fā)病機制，從而減少斑塊中Aβ的堆積，進而有效恢復(fù)阿爾茲海默病臨床前小鼠模型的大腦記憶和認知功能表現(xiàn)。

注：原文有刪減

原始出處：

Chaahat S.B. Singh，Kyung Bok Choi，Lonna Munro, et al. Reversing pathology in a preclinical model of Alzheimer's disease by hacking cerebrovascular neoangiogenesis with advanced cancer therapeutics, EBioMedicine (2021). DOI: 10.1016/j.ebiom.2021.103503