藥企中的“義烏市場”？為何諾華、禮來、信達都愛從這里“進貨”

一家公司公布了首款治療濕疹的JAK 抑制劑乳膏在針對白癜風適應證III期試驗中的結果：較基線改善≥75%，有望成為在美上市的首個直接解決再色素沉著問題的藥物。這家公司是Incyte。

我們知道美國市場較中國更早地完成了制藥公司之間的分工，有些公司進化成為Big pharma；有些公司被收購，成為Big pharma的“創新引擎”；而那些具有創新力，又未被Big pharma所收購的公司則有一部分成為了全球藥企的“供應商”，Incyte就是其中一家。

01 中國藥企的鐘愛

今年8月，諾誠健華與Incyte達成了一項合作。諾誠健華旗下一家子公司和Incyte就一款靶向CD19的Fc結構域優化的人源化單克隆抗體Tafasitamab在大中華區的開發和商業化簽訂了合作和許可協議。

根據協議條款，諾誠健華將向Incyte支付3500萬美元首付款。此外，Incyte有資格獲得至多8250萬美元潛在的開發、注冊和商業化里程碑付款，以及分級銷售分成。

諾誠健華將獲得Tafasitamab在大中華區（中國內地、香港、澳門和臺灣地區）在血液瘤和實體瘤開發及獨家商業化的權利。

此次合作的Tafasitamab是一款由MorphoSys 公司和Xencor公司共同開發的單抗。Incyte于2020年從MorphoSys 公司獲得了在全球范圍內進一步開發和商業化tafasitamab的權益。該藥于2020年8月在美國獲得FDA加速批準上市，與來那度胺（lenalidomide）聯用，用于治療成人復發/難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者。

2019年7月，再鼎醫藥和Incyte就一款處于臨床階段的抗PD-1單克隆抗體Retifanlimab達成授權許可協議。

根據協議，再鼎醫藥將獲得Retifanlimab血液和實體腫瘤適應證在大中華區（含港澳臺）的獨家開發商和業化權利，而Incyte將獲得1750萬美元的首付款，以及最高達6000萬美元的潛在開發、注冊和商業里程碑付款及大中華區銷售分成。

Retifanlimab是一款由MacroGenics公司開發的抗PD-1單抗。2017年10月，Incyte與MacroGenics達成全球合作和許可協議，以最高9億美元的價格獲得了Retifanlimab商業化權益。

不過，這是一款命運多舛的藥物，今年7月，FDA 拒絕了Retifanlimab用于治療成人肛管局部晚期或轉移性鱗狀細胞癌（SCAC）的上市申請。

FDA 表示，需要更多信息來證明Retifanlimab在該SCAC患者組中的臨床益處。Incyte 首席執行官 Hervé Hoppenot 則說：“在一線化療后出現進展的 SCAC 患者目前還沒有獲得批準的治療方案，巨大的臨床需求還未被滿足。Incyte將與FDA密切協調，以解決反饋并確定對Retifanlimab審查的后續步驟。”

2018年12月，信達生物與Incyte就Pemigatinib（FGFR1/2/3 抑制劑）、Itacitinib（JAK1 抑制劑）及 Parsaclisib（PI3Kδ抑制劑）的單藥或聯合治療在中國內地及香港、澳門和臺灣地區的臨床開發與商業化達成戰略合作和獨家授權許可協議。

根據協議規定，Incyte將獲得信達支付的4000萬美元首付款，以及2019 年在中國首次遞交新藥申請后的第二筆2000萬美元現金付款。此外，Incyte將有資格獲得高達1.29億美元的潛在開發里程碑付款，以及高達2.025億美元的潛在商業里程碑付款。

2018~2021年，License－in模式在中國正盛行。而在盛行的當下，優質項目的挑選和競爭亦是十分激烈。而能讓信達、再鼎、諾誠健華這三家中國創新藥企中的佼佼者都傾心，Incyte是如何做到的？

02 與國際藥企的相互成就

比中國創新藥企更早看中Incyte的是國際藥企。

成立于2002年的Incyte趕上了美國小分子創新藥熱潮。此時誕生的它，自然也選擇了小分子創新藥。而選擇攻克腫瘤、炎癥/自身免疫疾病領域，也是Incyte如今受全球藥企追捧的原因之一。

2009年12月，Incyte與禮來就JAK抑制劑Baricitinib簽訂了全球獨家開發和商業化權利協議。Baricitinib是一款由Incyte自主研發的治療類風濕性關節炎(RA)的藥物。

2016年，Baricitinib完成多項III期臨床試驗。同年，禮來向FDA提交了新藥申請，批準Baricitinib治療中重度活動性類風濕關節炎。隨后，Baricitinib以Olumiant等品牌銷售。2016 年12月，Baricitinib在歐盟獲批上市，用于治療類風濕性關節炎。2018年5月，Baricitinib在美國獲批用于治療類風濕性關節炎。2020年3月，美國FDA授予Baricitinib治療斑禿的突破性療法認定。

今年5月，禮來與Incyte公布了評估口服JAK抑制劑Baricitinib治療成人重度斑禿（alopecia areata，AA）III期研究BRAVE-AA2的陽性頂線結果。結果顯示，在治療第36周，該研究達到了主要療效終點：與接受安慰劑的患者相比，接受2種劑量Olumiant治療的患者頭皮毛發再生有統計學意義的顯著改善。這也是首個有望治療斑禿的JAK抑制劑。

新冠疫情期間，Olumian還被美國FDA授予緊急使用授權（EUA）：將Olumiant聯合Veklury（remdesivir，瑞德西韋），用于疑似或經實驗室確認為新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）、需要補氧/有創機械通氣/體外膜肺氧合（ECMO）、年齡≥2歲的住院成人和兒科患者。

Olumian在多種適應證上的成功只是Incyte的實力一小部分。

2009年，ncyte除了與禮來簽訂了JAK 抑制劑Baricitinib的相關權益外，還與諾華簽訂了另一款藥物——Ruxolitinib的合作和許可協議。

與Baricitinib一樣，Ruxolitinib也是一款JAK 抑制劑。2011年11月，Ruxolitinib獲美國FDA批準上市，用于治療中度或高危骨髓纖維化。此后，Ruxolitinib以Jakavi等商品名銷售。2012年4月，Ruxolitinib獲歐盟EMA批準上市，用于原發性骨髓纖維化。2014年7月，Ruxolitinib在日本獲批上市，用于治療骨髓纖維化。2015 年 9 月，Ruxolitinib在日本被批準用于治療真性紅細胞增多癥。2019年5月，Ruxolitinib獲得美國FDA批準，用于12歲及以上兒童及成人患者，治療類固醇難治性急性移植物抗宿主病（GVHD），成為首個獲FDA批準治療該適應證的藥物。

此外，Ruxolitinib還在多個國家進行惡性淋巴瘤、胰腺癌、銀屑病、斑禿等臨床試驗。

根據 Incyte 財報顯示，Ruxolitinib在美國 2020 年銷售額為 19.37 億美元。諾華財報顯示其在美國以外地區 2020 年的銷售額為 13.39 億美元，從銷售額來看Ruxolitinib是一款當之無愧的“重磅炸彈”。而多款重磅藥物的產生也讓Incyte入選《福布斯》2018年全球最具創新力十大企業，且是其中唯一的制藥公司。

對于國內外公司常選擇Incyte作為合作伙伴的原因，信達此前在與Incyte合作電話會上的發言或許能解釋一二：此次引進Incyte的三款小分子產品，主要是Incyte的小分子產品和公司管線有很好的互補和協同作用；后續公司考慮license-in標的時，也不會在意是大分子還是小分子；但是公司小分子發現能力較弱，后續也不會考慮增加in-house小分子發現的團隊；但是小分子化合物的臨床和大分子沒有區別，這是公司的強項。

雖然現在大分子生物藥異軍突起，成為創新藥企自身布局的重點，但在疾病治療上，不論是大分子藥物還是小分子藥物，能夠解決臨床需求的藥物就是好的藥物。

對于專注于自研大分子藥物的公司來說，能夠不花太多研發精力可以引進高質量小分子藥物來補充管線，是一件兩全其美的事情。而Incyte此前與禮來、諾華合作藥物的成功也驗證了其研發能力。

而全球藥企有多偏愛Incyte的產品，從其在研管線合作比例就可以知道。

Incyte的35條在研管線中，有12條為腫瘤靶向療法，其中有一大半藥物已完成對外授權。

圖 | Incyte管線（來源：Incyte官網）

Incyte的腫瘤領域管線受到全球藥企的歡迎，與全球眾多藥企涌向腫瘤領域有著直接的關系。而除腫瘤之外，自身免疫疾病也是很多藥企緊接著布局的另一領域。

可以預見的是，隨著越來越多的藥企從腫瘤這個熱賽道抽身轉向自身免疫疾病，Incyte還將持續為全球藥企“供貨”。