國家藥監局發布2項醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則

9月27日，國家藥監局發布醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第一部分：決策原則（2021年修訂版）和第二部分：試驗設計、實施質量保證。

原文如下：

國家藥監局關于發布醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第一部分：決策原則（2021年修訂版）等2項注冊審查指導原則的通告（2021年第75號）

為加強醫療器械產品注冊工作的監督和指導，進一步提高注冊審查質量，國家藥品監督管理局組織制定了《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第一部分：決策原則（2021年修訂版）》《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第二部分：試驗設計、實施質量保證》，現予發布。

《國家藥監局關于發布醫療器械動物實驗研究和腹腔內置疝修補補片動物實驗2項技術審查指導原則的通告》（2019年第18號）發布的《醫療器械動物實驗研究技術審查指導原則 第一部分：決策原則》同時廢止。

附件1

醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第一部分：決策原則（2021年修訂版）

醫療器械安全性和有效性評價研究應采用科學、合理的評價方法，其中動物試驗是重要手段之一，其屬于產品設計開發中的重要研究，可為產品設計定型提供相應的證據支持；若需開展臨床試驗，可為醫療器械能否用于人體研究提供支持，降低臨床試驗受試者及使用者的風險以及為臨床試驗設計提供參考。

但并不是所有醫療器械均需要通過動物試驗驗證產品安全性和有效性。為了對開展動物試驗的必要性判定提供指導，減少動物試驗研究數量，避免開展不必要的動物試驗，特制訂本指導原則。

本指導原則為醫療器械動物試驗研究技術審查指導原則系列中的第一部分，為判定是否開展醫療器械動物試驗的決策原則，關于動物試驗設計等其他方面的內容請參見其他部分指導原則。

本指導原則是供申請人和技術審評人員使用的技術指導性文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規強制執行，如有能夠滿足法規要求的其他方法，也可以采用，但應提供充分的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時地調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于決策醫療器械是否需在活體動物上進行在體試驗，不包括在非活體動物、離體組織或器官上進行的研究。

以下情況可參考本指導原則：

（一）醫療器械申請人在設計開發階段確定是否需要開展動物試驗時；

（二）醫療器械監管機構在技術審評環節評價開展動物試驗的必要性時。

本指導原則不替代GB/T 16886系列標準等醫療器械生物學評價相關的技術文件。如通過動物試驗方式評價醫療器械的生物相容性，亦應符合GB/T 16886系列標準等生物學評價相關技術文件。

如有針對特定產品的指導原則發布，則遵循相應產品的指導原則。

本指導原則不適用于按照醫療器械管理的體外診斷試劑。

醫療器械臨床試驗倫理審查時，可參考本指導原則中適用部分以評估臨床前動物試驗的必要性。

二、基本決策原則

在醫療器械設計開發階段，決策是否開展動物試驗時，建議考慮動物福利倫理原則及風險管理原則。

（一）動物福利倫理原則

申請人需遵循動物試驗的“替代（Replacement）、減少（Reduction）和優化（Refinement）”原則，即3R原則。

申請人在決策是否開展動物試驗前，需要特別考慮動物福利倫理，充分開展實驗室研究，不宜采用動物試驗替代實驗室研究。

若有經過確認/驗證的非活體研究、計算機模擬等方法，則優先采用上述方法以替代動物試驗。

申請人宜充分利用已有的信息獲取產品安全性、有效性和可行性的相關證據，如可利用已有的同類產品動物試驗數據或通過與市售同類產品進行性能比對等方式驗證產品的安全性、有效性和可行性。若相關證據充分，可免于動物試驗。

（二）風險管理原則

申請人在醫療器械設計開發時應進行充分的風險管理活動。風險控制作為風險管理的重要部分，是將風險降低并維持在規定水平的過程。實施每一項風險控制措施后應對其有效性予以驗證（其中包括確認活動）。實驗室研究或動物試驗等均是驗證風險控制措施有效性的手段，申請人宜盡可能地通過前期研究（如實驗室研究等）對已識別風險的控制措施有效性進行驗證，只有在實驗室研究不足時，才考慮通過動物試驗開展進一步驗證。動物試驗資料可作為風險/受益分析時的支持性資料。

如需通過動物試驗進行風險控制措施有效性的驗證，則結合動物試驗目的，一般從可行性、有效性、安全性三方面進行考慮：

1.可行性

可行性研究是指產品設計開發階段進行的，對產品工作原理、作用機理、設計、可操作性、功能性、安全性等方面進行確認/驗證，或識別新的非預期風險的研究，如生物可吸收支架平臺材料的篩選、經導管瓣膜置換裝置的設計可行性、迭代設計更新的驗證等。

2.有效性

盡管動物與人體之間，在部分醫療器械的有效性方面可能存在一定差異，但設計合理的動物試驗可支持產品的有效性（包括性能和操作），如可吸收防粘連醫療器械的防粘連性能評價，組織修復材料引導組織重建的有效性評價，多孔涂層關節類產品或3D打印多孔結構產品的骨結合效果評價等。

3.安全性

申請人采取風險控制措施后，部分產品安全性可適當采用動物試驗研究進行評價，如含藥醫療器械中藥物安全性范圍研究，通過組織病理學等方式的毒理學評價、產品對生物體的損傷評價，動物源性材料的抗鈣化性能，外科血管閉合設備的血管熱損傷研究，防粘連器械與組織粘連相關并發癥的評價等。

試驗目的有時是不能嚴格劃分界限的，因此一項動物試驗可能同時對產品的可行性、有效性、安全性進行評價。

若產品采用新的作用機理、工作原理、設計、主要材料/配方、應用方法（如手術操作）、預期用途、增加新的適用范圍、改進某方面性能等，申請人應針對產品創新點相關風險進行評估，并考慮通過動物試驗對風險控制措施的有效性進行驗證。

申請人可參考以下決策流程圖進行是否開展動物試驗的決策。

三、是否開展動物試驗的決策案例

附頁列出了部分可能需要開展動物試驗的產品示例，需要注意的是，在不同的具體情形下，根據決策原則對于同樣的產品可能將得出不同的判定結果；另外，對于表中未列的醫療器械產品，在某些具體情形下也可能需要開展動物試驗。建議申請人根據產品實際情況參照決策流程圖予以判定。

為便于理解決策原則，本章節列舉了以下實際案例。相關案例僅針對特定產品在具體情形下的決策判定，例如同一申請人在前代植入式心臟起搏器基礎上對產品功能的改進或更新，再例如采用新材料制造的腸道吻合器等。

（一）多孔涂層生物型髖關節假體

多孔涂層生物型髖關節假體的主要風險包括產品骨結合效果欠佳或涂層剝落造成的假體固定失敗等，通過動物試驗可評價涂層的骨結合效果。如果通過涂層的成分表征、形貌及體視學數據（厚度、孔隙率、孔隙尺度等）、涂層機械性能評價（涂層與基體結合強度等）、涂層穩定性及耐腐蝕性能評價、生物相容性評價等研究證明其與已上市同類產品的涂層具有等同性，則無需通過動物試驗來評估多孔涂層的骨結合效果和涂層的穩定性。

（二）心電圖機

心電圖機的主要風險之一是工作數據的不準確性，包括心電圖自動測量的不準確性和心電圖自動診斷的不準確性。可進行實驗室研究，通過心電圖標準數據庫來驗證心電圖自動測量的準確性，可通過形態診斷用心電圖數據庫和節律診斷用心電圖數據庫來確認公開形態解釋的準確性和公開節律診斷的準確性，無需開展動物試驗。

（三）注射用交聯透明質酸鈉凝膠

交聯透明質酸鈉凝膠可用于面部注射以糾正鼻唇溝皺紋，糾正效果一般可達到6個月。鑒于通過動物試驗無法考察人體面部皺紋的改善程度，故一般不采用動物試驗數據支持該類產品的有效性，建議在人體臨床評價資料中關注產品注射6個月時的鼻唇溝皺紋嚴重程度分級（如WSRS）較術前的改善程度等療效評價指標。

（四）可吸收生物疝修補補片

本案例提及的可吸收生物疝修補補片用于修復腹壁疝及腹壁缺損，一般具有類似細胞外基質的微觀結構。產品植入人體后，宿主細胞在材料中生長，最終重塑出的腹壁組織對缺損進行修補。

1.該類產品最主要的風險之一在于疝或腹壁缺損的復發，宜采取一系列風險控制措施確保產品組織重建的有效性，以降低疝復發的風險。對于該類產品，僅僅依靠常規的實驗室研究并不能驗證疝復發風險相關控制措施的有效性，宜考慮使用組織病理學等動物試驗數據驗證組織重建效果。

2.申請人在開展動物試驗前可收集已有同類產品的動物試驗資料或文獻數據，并分析這些數據能否用于支持申報產品組織重建效果的評價，如現有資料充分則無需開展動物試驗。

（五）體外除顫產品

體外除顫產品供不同的使用者和操作者在不同的預期使用環境下進行體外電復律治療。

對于該類產品，常規的實驗室研究并不能驗證體外電復律技術風險相關控制措施的有效性，因此宜使用活體動物開展試驗獲得除顫研究數據進行驗證。

（六）超聲軟組織切割止血系統

超聲軟組織切割止血系統用于軟組織切割和血管閉合產品通過摩擦產生的熱量導致組織凝固后被切開、封閉血管（本例子不包含3mm以上血管的切割和閉合功能的特殊要求）。

1.該產品主要風險包括產品設計不合理等原因可能造成的血管切割閉合不充分和組織熱損傷等。僅依靠實驗室研究無法充分驗證這些風險的控制措施是否有效,需要通過急性動物試驗觀察產品的即刻的血管切割閉合情況和組織熱損傷情況，需要通過慢性動物試驗觀察熱損傷愈合情況和繼發出血情況，進而驗證風險控制措施的有效性。

2.若申請的產品包含多個類似設計的刀頭，可在開展動物試驗前通過體外爆破壓力實驗篩選出性能最差的刀頭開展動物試驗，以起到減免部分動物試驗的目的。對于新增與已有刀頭相似（設計類似、性能相近）的刀頭，可使用體外爆破壓力實驗結果證明其與相似刀頭的等同性，不再開展動物試驗。

（七）植入式心臟起搏器

1.植入式心臟起搏器屬于高風險植入器械，開展動物試驗可以為產品設計定型提供相應的證據支持。若同一申請人在前代產品基礎上進行植入式心臟起搏器的改進或更新，對于前代產品已驗證的內容無需開展動物試驗，必要時申請人僅針對改進或更新部分開展相應的動物試驗。

2.患者在植入心臟起搏器后一般不能進行核磁共振檢查（MRI），如果申請人設計開發了MRI兼容的植入式心臟起搏器，需要評估MRI環境對產品安全性及有效性帶來的影響，進行MRI兼容性相關研究。MRI兼容性研究通常需要應用動物進行計算機建模驗證MRI兼容的安全性與有效性，當驗證過計算機建模的準確性后，對于同一申請人其他植入式心臟起搏器產品的MRI兼容性研究，可以不再重復進行動物試驗。

3.無導線起搏器與傳統的植入式心臟起搏器相比，采用了新的結構設計、手術操作方法，不需要植入傳統的植入式心臟電極導線，申請人宜針對創新點相關風險進行評估，并對風險控制措施有效性進行驗證或確認，申請人宜對無導線起搏器開展動物試驗，驗證產品安全性、有效性及可行性。

（八）藥物洗脫支架

1.盡管藥物洗脫支架產品所含藥物如紫杉醇、雷帕霉素已作為藥品具有較長的臨床應用歷史，但在器械中應用與其單獨作為藥品應用時具有較大差異，例如藥物洗脫支架植入后，靶血管壁中的局部組織藥物濃度會遠遠高于藥品系統使用后的血藥濃度，單純作為藥品使用的藥代及毒理學研究資料并不足以支持其安全性，宜進一步通過動物試驗開展靶血管、遠端心肌等局部組織的毒理學安全性研究，獲取必要的組織病理學數據等。對于兩個含有相同藥物的藥物洗脫支架，若支架藥物載體材料不同，臨床應用時同樣存在較大差異，例如藥物成分從不同載體材料中釋放、吸收的速率不同，宜通過動物試驗研究結合已有的文獻數據資料來確認藥物劑量密度及安全范圍。

2.對于涂有可降解涂層的藥物洗脫支架產品，其降解性能是載體聚合物材料篩選中一項重要因素。通過動物試驗在體研究藥物洗脫支架涂層的降解性能十分必要，但如果載體聚合物（例如聚乳酸-羥基乙酸共聚物，PLGA）的降解性能，可通過同類產品信息、文獻數據信息、材料數據庫信息、監管機構備案信息等獲得支持，申請人無需對申報產品重新開展降解性能的動物試驗。

（九）骨內固定用可降解金屬螺釘

骨內固定用可降解金屬螺釘，該類產品在骨愈合初期提供初始的穩定固定，待骨愈合后逐漸降解，避免二次手術取出。

該類產品主要風險包括降解周期與骨愈合周期不匹配造成內固定過早失效，以及降解產物對機體組織和器官帶來的安全性問題等。對于該類產品，僅僅依靠常規的實驗室研究并不能驗證失效風險相關控制措施的有效性，需要通過適宜的動物模型的相應部位制備骨折或骨缺損模型，評價可降解金屬產品在適宜的動物體內的降解性能和產品的安全性及有效性。具體試驗項目可包含X光評價、血液中元素分析、組織病理分析、micro-CT分析、植入生物力學評價、周圍骨組織分析等。

（十）吻合器

吻合器主要用于組織/臟器的切除、閉合。

1.用于實質臟器或血管切割/吻合的吻合器類產品，因常規的實驗室研究并不能充分驗證吻合器用于人體的操作性能和吻合性能，宜開展動物試驗。

2.對于采用了新材料的腸道或皮膚吻合器類產品，若產品性能、吻合釘材質等與已上市產品存在差異性，僅依靠常規的實驗室研究和現有數據不足以評價產品安全性和有效性，宜開展動物試驗。另外，通過動物試驗可確定產品臨床相關參數（如組織厚度等），預測產品在人體中使用時可能出現的安全性問題。

（十一）可吸收外科防粘連產品

對于可吸收外科防粘連產品，應實現產品預期的防粘連功能。該功能宜在適當的活體動物模型上進行研究。動物試驗中宜盡可能地體現手術方法、特定手術部位、粘連的類型、粘連的評價方式，以及擬在臨床應用時的產品使用方法，并觀察產品是否能有效降低粘連的發生率、廣泛程度及嚴重程度等。另外，通過動物試驗也可以更好地為臨床研究方案設計提供參考。

四、參考資料

[1] General Considerations for Animal Studies for Medical Devices [EB].（Draft Guidance）

[2] EFS Guidance: Investigational Device Exemptions （IDEs） for Early Feasibility Medical Device Clinical studies, Including Certain First in Human （FIH） Studies[EB].

[3] Recommended Content and Format of Test Reports for Complete Non-Clinical Bench Performance Testing in Premarket Submissions [EB].（Draft Guidance）

[4] 《超聲軟組織切割止血系統技術審查指導原則》（2018年第37號通告）

[5] 《腔鏡用吻合器產品注冊技術審查指導原則》（2017年第44號通告）

[6] 《腹腔、盆腔外科手術用可吸收防粘連產品注冊技術審查指導原則》（2016年第7號通告）

[7] 《冠狀動脈藥物洗脫支架臨床前研究指導原則》（2018年第21號通告）

[8] 《體外除顫產品注冊技術指導原則》（2017年第6號通告）

[9] 《腹腔內置疝修補補片動物實驗技術審查指導原則》（2019年第18號通告）

[10] 《鈣磷/硅類骨填充材料注冊技術審查指導原則》（2017年第14號通告）

[11] 《無源植入性醫療器械臨床試驗審批技術審查指導原則》（2018年第40號通告）

[12] YY/T 0316-2016《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》

[13]ISO 14971:2007 Medical devices—Application of risk management to medical devices[S].

[14] “Non-Animal Approaches - The Way Forward”, European Commission Scientific Conference summary report, Mark Cronin, March 2017

[15] Directive 2010/63/EU of The European Parliament And of The Council on the protection of animals used for scientific purposes[EB]

五、起草單位：

國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心

附件2

醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則第二部分：試驗設計、實施質量保證

醫療器械安全性和有效性評價研究應采用科學、合理的評價方法，其中動物試驗是重要手段之一，其屬于產品設計開發中的重要研究，可為產品設計定型提供相應的證據支持；若需開展臨床試驗，可為醫療器械能否用于人體研究提供支持信息，降低臨床試驗受試者及使用者的風險以及為臨床試驗設計提供參考。

本指導原則為醫療器械動物試驗研究技術審查指導原則系列中的第二部分，旨在進一步指導申請人在最小負擔下更高質量地開展醫療器械動物試驗研究。申請人宜參照《醫療器械動物試驗研究技術審查指導原則第一部分：決策原則》以避免開展不必要的動物試驗；當申請人決定開展動物試驗時，可參考本指導原則開展研究方案設計、實施質量保證相關工作。

本指導原則是供申請人和技術審評人員使用的技術指導性文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規強制執行，如有能夠滿足法規要求的其他方法，也可以采用，但應提供充分的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則系在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制訂，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則的相關內容也將適時地進行調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于醫療器械產品相關的動物試驗設計與實施，不適用于在非活體動物、離體組織或器官上進行的研究。

本指導原則不替代GB/T 16886系列標準等醫療器械生物學評價相關的技術文件。如通過動物試驗方式評價醫療器械的生物相容性，亦應符合GB/T 16886系列標準等生物學評價相關技術文件。

如有針對特定產品的指導原則發布，則遵循相應產品的指導原則。

本指導原則不適用于按照醫療器械管理的體外診斷試劑。

二、研究方案設計

醫療器械動物試驗是根據試驗目的，選用符合試驗要求的動物，在預先設計研究方案規定下，進行產品可行性和/或安全性和/或有效性研究，觀察、記錄動物的反應過程及結果，以確認醫療器械對生命活動的作用與影響。動物試驗獲得的可行性、安全性和有效性數據宜考慮重復性（Repeatability）及再現性（Reproducibility）。

研究方案設計時，宜遵循“替代、減少、優化（3R，Replacement, Reduction and Refinement）”原則，并綜合科學、倫理、經濟等方面因素進行考慮。在研究方案設計之前宜結合醫療器械預期受益及風險，匯總并分析已有的動物試驗資料，包括文獻資料、同類產品的動物試驗證據等信息。

良好的動物試驗設計既能夠保證采用盡可能少的動物進行科學的數據分析，又能夠科學、合理地評價醫療器械產品可行性、安全性和有效性。申請人宜結合產品的作用機理、工作原理、設計特征等方面進行研究方案設計。

適宜的預試驗有助于優化試驗設計。已有證據表明試驗方法或操作等對研究結果有顯著影響如學習曲線效應，在安全性和有效性研究前宜進行預試驗。

申請人應提出明確的試驗目的（即擬解決的問題），并根據試驗目的由具有相應專業知識和實踐經驗的人員制定科學、合理的研究方案。

研究方案中所有試驗方法或操作步驟均宜通過相關操作規范等文件進行詳細規定，如出現與研究方案和/或試驗方法或操作步驟的偏離，應對偏離內容進行詳細說明并分析該偏離對研究結果的影響。

若產品采用新的作用機理、工作原理、設計、主要材料/配方、應用方法（如手術操作），增加新的適用范圍、改進某方面性能等，宜針對產品創新點/變化引入的相關新增風險，結合預期用途進行研究方案設計。

（一）試驗目的

動物試驗研究根據目的一般分為可行性研究、安全性研究和有效性研究，但有時不能嚴格劃分界限，在一項動物試驗中可同時對產品的可行性、有效性、安全性進行評價。

1.可行性研究

可行性研究是指在產品設計開發階段進行的，對產品作用機理、工作原理、設計、可操作性、功能性、初步安全性等方面進行確認，或識別新的非預期風險的研究。

可行性研究可用于評估動物試驗中不同研究指標的結果變異性，為安全性和有效性研究的試驗設計要素如動物數量等提供設計依據。

對于部分產品如創新性醫療器械，申請人可通過可行性研究識別產品設計方面引入的新增風險，開展相應的風險管理活動，對產品進行完善和改進。

申請人可提供可行性動物試驗研究證據，作為產品設計依據的支持性資料。可行性研究并不是必須開展的，對于某些具有較多研究背景信息支持的醫療器械，可直接開展安全性和有效性研究。

2.安全性研究

醫療器械安全性研究一般是動物試驗的主要研究目的，評價設計定型產品在實現功能時對機體安全性的影響，可包括短期（如評估操作安全性的即刻研究）、中/長期（如根據植入物降解周期）的安全性試驗。

適用時，申請人宜提供安全性動物試驗研究資料，作為評價產品安全性的支持性資料。

3.有效性研究

盡管動物與人體之間在有效性評價方面可能存在一定差異，但有些情況下，設計合理的動物試驗可支持產品的有效性。如可吸收防粘連醫療器械的防粘連性能評價，組織修復材料引導組織再生和重塑的有效性評價，多孔涂層關節類產品或3D打印多孔結構產品的骨結合效果評價等。

采用動物試驗評估產品的有效性，必要時預先對動物和評價指標等與人體的相關性進行分析，如利用已有文獻信息、數據庫信息、前代產品的動物試驗研究資料等。

適用時，申請人宜提供有效性動物試驗研究資料，作為評價產品有效性的支持性資料。

（二）受試器械和對照

1.受試器械

申請人應在研究方案中對使用的受試器械進行詳細描述，包括名稱、結構及組成（含配合使用的附件、產品圖示）、型號規格、批號、保存期限、保存條件、單個動物使用數量、使用頻次（如適用）、是否重復使用等信息。

動物試驗研究過程中，如發生產品設計更改，申請人應詳細地描述變化內容，同時分析變化情況對于動物試驗過程、試驗結果及結論的影響。必要時重新設計、實施動物試驗。

在可行性研究中，可采用設計未定型產品作為受試器械，但最終評價產品安全性、有效性動物試驗研究中，受試器械一般應為設計定型的終產品。

動物試驗中受試器械應當能夠代表注冊單元內其他產品的安全性和有效性。

如由于動物解剖結構等因素影響，未使用終產品時，需提供合理性分析，確認未對試驗結果及結論產生影響。

動物試驗中受試器械的操作方法，宜同預期的臨床操作方法一致。如采用不同的操作方法，應確認未對試驗結果及結論產生影響。

2.對照

申請人宜對是否設立對照組進行分析論證。

若需設立對照組，可根據評價指標特點等選擇對照器械和/或對照材料等。宜優先選擇已上市的同類器械作為對照，若選擇非境內已上市產品，需提供其可作為對照器械的合理理由和證據。

適當時，動物試驗中可設立其他適宜對照組，如其他干預手段。

（三）實驗用動物

實驗用動物的選擇對于醫療器械可行性、安全性和有效性評價至關重要。建議優先選擇實驗動物。

在實驗用動物選擇時，建議綜合考慮以下方面（包括但不限于）：

1.動物試驗目的

實驗動物通常包括常規實驗動物、自發突變實驗動物和基因工程實驗動物等；實驗動物種類可包括嚙齒類動物如大鼠和小鼠、非人類靈長類動物如獼猴，其他哺乳動物如兔、犬、豬等，申請人宜根據不同的試驗目的選擇適宜的實驗動物。

如鈣磷硅類骨填充材料，在研究其在缺損處的成骨效果時，需考慮動物骨骼自身修復能力對試驗結果的影響，為了更好地完成該動物試驗的研究目的，應選擇骨骼發育成熟的動物。

如對于生物可吸收冠狀動脈藥物洗脫支架產品，在研發早期的產品降解周期、機械性能、降解產物同組織的相容性及組織反應研究中，可選擇小型動物（如兔）來開展研究。產品設計定型后的動物試驗研究可采用豬作為實驗用動物。

2.宜選用標準化的實驗動物

標準化的實驗動物主要是指對其攜帶的微生物實行控制，遺傳背景明確或者來源清楚且符合相關標準的動物。在醫療器械動物試驗研究中，宜盡量選用該類實驗動物，如使用尚無標準的實驗用動物，應說明選擇理由，并分析對試驗結果的影響。

3.與人體的相似性、

宜優先考慮結構（如解剖結構、尺寸）、功能、代謝及疾病特點、生物應答等方面與人體的相似性以及對試驗結果的影響，動物與人體相似性越高，則動物試驗可行性、安全性和有效性分析結果外推至人體水平時，支持的證據水平越高。

不同的動物種屬及品種/品系可能具有不同的解剖結構和生理特點，導致生物應答等方面各不相同，因此申請人宜根據試驗目的選擇適宜種屬和品種/品系的動物進行動物試驗。

如對于腹腔內置疝修補補片，考慮動物與人體在腹壁解剖結構、新生腹膜化程度等方面的可比性因素，宜選擇小型豬、比格犬進行動物試驗研究。

如對于體外除顫動物試驗，因考慮到豬的心臟在解剖學、組織病理學、血流動力學和心肌側枝循環分布等方面與人類最為相似，宜選擇健康的豬進行體外除顫動物試驗研究。

4.評價指標敏感性

選擇實驗用動物時，宜充分考慮動物與評價指標之間的敏感性關系。如生物型人工心臟瓣膜產品，在鈣化水平研究的動物試驗中，宜選擇低齡動物作為鈣化水平研究的實驗用動物。

5.動物基本要素

動物性別、規格（年齡、體重）、健康和疾病狀態、病原體感染情況等均可能會對動物試驗結果和結論造成影響，因此實驗用動物選擇時宜充分考慮上述因素。

如對于體外除顫設備的動物試驗，成人用醫療器械動物試驗研究中豬的體重需在30kg～80kg之間，小兒用醫療器械動物試驗研究中豬的體重需在4kg～25kg之間。

6.疾病模型的建立

動物試驗中宜建立合適的動物疾病模型用于研究，如未建立疾病模型需提供合理的論證。

如通過動物試驗評價硬腦膜修補材料的修補效果時，需根據預期用途建立硬腦膜缺損模型。

如對于體外除顫動物試驗，宜建立實驗用豬的誘發心室顫模型。

7.其他

實驗用動物選擇時還需考慮環境、營養、動物作息、麻醉方法、手術技巧方法、疾病模型制備方法等因素對試驗結論造成的影響。

（四）動物數量

在產品設計研發早期的可行性研究中，由于缺乏較成熟的經驗，動物數量可能是預估的，但獲得的數據可以為安全性和有效性研究的動物數量提供設計依據。

產品設計定型后開展的安全性和有效性研究，一般可結合明確的研究目的、相應的研究假設（如適用）、文獻信息、同類產品經驗、可行性研究或預試驗結果等方面預估動物數量。雖然可直接采用統計學原則估算樣本量，但也可能使動物試驗所需的動物數量較多。建議動物數量宜充分保證試驗結果具有可靠性，且符合3R原則，可不采用統計學方法來估算數量。若在相同試驗條件下，動物個體之間呈現出的評價結果具有較大的變異性，需分析變異性原因，如操作方法、產品質量等，適當時宜增加動物數量來獲得更加科學和客觀的結論。

動物試驗如有多個觀察時間點，每一觀察點的動物數量均應保證試驗結果具有可靠性。建議預估動物數量時，考慮因各種原因導致動物過早死亡的情況。

適當時，可在同一只動物多個組織部位使用器械。

（五）觀察時間

動物試驗的觀察時間宜根據試驗目的、產品特點、評價指標來進行設定，同時宜參考同類產品的研究情況。動物試驗按照觀察時間長短可劃分為急性研究和慢性研究，急性研究一般是術后即刻/短期觀察的研究；慢性研究一般是術后中/長期觀察的研究。申請人宜根據醫療器械產品的作用機理、已有的背景信息等資料確定開展哪種類型的動物試驗研究。

在動物試驗中宜設置足夠的、不同的觀察時間點，觀察特定時間點的評價指標，評估產品對動物的影響。在研究方案中宜充分說明不同觀察時間點設置的合理性，一般可包括術前、術中、術后即刻、術后短期、術后中/長期等。

觀察時間點的設置宜考慮醫療器械產品工作原理、預期與人體接觸方式和時間、達到生物應答穩態所需時間等方面因素影響。如對于產品腹腔一側為不可吸收材料的腹腔內置疝修補補片產品，觀察時間點宜選擇至少28天；對于產品腹腔側為可吸收材料的產品，宜根據產品預期完全降解或生物應答穩態的時間確定觀察時間點。不同評價指標的觀察頻次可能不同。

當動物試驗持續時間較長如生物可吸收冠狀動脈藥物洗脫支架，申請人結合已有動物試驗結果能夠充分說明產品的初步安全性和可行性時，可考慮開展人體臨床試驗，在開展臨床試驗的同時需繼續完成動物試驗。

（六）評價指標

研究方案中需預設評價指標，并在預設的觀察時間點對評價指標進行觀察。

研究方案中需明確評價指標的具體評價方法如影像學、大體解剖、組織病理學、性能測試等；需明確具體評價指標的觀察時間點和頻次。評價指標宜有科學、客觀的評價標準。

動物試驗研究中，宜對任何安全性事件/異常進行記錄和分析。

如果發生動物死亡，應詳細分析死亡的原因，分析同器械相關性。

三、實施與質量保證

申請人負責發起、申請、組織、監查動物試驗，并對動物試驗的動物福利倫理、真實性和科學性負責，申請人應保證試驗數據完整、真實、可靠、可追溯，結果可信。

應建立相應的動物試驗研究質量管理體系，并維護體系保持有效運行，必要時接受監管部門檢查。

動物試驗通用要求可參考相關國家標準（如GB/T 35823）。

本指導原則僅對動物試驗實施與質量保證基本要素進行了建議。

（一）動物試驗的實施

醫療器械動物試驗應制定試驗題目或代號，并在相關的質量管理體系文件及試驗記錄中統一使用該試驗題目或代號。試驗中所采集的各種樣本均應標注題目或代號、樣本編號和采集日期。

應確保動物試驗實施全過程中的動物福利保護，動物在試驗期間出現健康、疾病等問題時，應及時處理并評估對試驗結果的影響。研究方案實施前需經動物倫理委員會批準。

研究方案的主要內容宜包括但不限于：

1.動物試驗題目或代號；

2.所有參與研究的研究機構/單位和申請人的名稱、地址及聯系方式；動物生產和/或使用許可證號（如適用）；

3.動物試驗項目負責人和參加試驗的主要人員姓名和職責；如存在多場所研究的情況下，應當明確負責各部分試驗工作的研究場所、主要研究者姓名及其所承擔的工作內容；

4.動物試驗研究依據的試驗標準、指導原則或者文獻等；

5.動物試驗目的和背景信息（包括產品更改信息）；

6.受試器械和對照描述，如名稱、縮寫名、代號、型號規格、批號、保存期限、保存條件。提供受試器械、對照、型號規格選擇的合理性說明等。未設立對照的合理性說明（如適用）；

7.實驗用藥物和配用器械的相關信息，如藥物名稱和劑量、配用器械名稱和型號規格等；

8.實驗用動物的種屬和品種/品系、性別、規格、來源、動物等級（如適用）、分組方法和識別方法、健康狀況等信息；

9.受試器械和對照的使用方法、劑量（如適用）和頻次；

10.動物試驗評價指標以及檢測方法、頻次及持續時間；

11.數據統計處理方法；

12.方案偏離處理方法；

13.檔案的保存時間和地點。

應嚴格按照研究方案和相應的操作規范文件，記錄試驗產生的所有數據，并保證數據記錄及時、直接、準確、清晰和不易消除。試驗記錄需注明記錄日期并由記錄者簽名。記錄的數據需要修改時，應當保持原記錄清晰可辨，并注明修改的理由及修改日期，并由修改者簽名。電子數據的生成、修改也應當符合以上要求，同時保證電子數據具有完整的稽查軌跡和電子簽名。

宜建立受試器械和對照接收、保管、使用記錄、處理文件，保證樣品使用具有可追溯性。

動物試驗實施過程中發生的任何偏離試驗研究方案和操作規程的情況，都應當及時記錄并報告項目負責人，在多場所研究的情況下還應報告給負責相關試驗的主要研究者。項目負責人或者主要研究者應評估對研究數據的可靠性造成的影響，必要時采取糾正措施。

醫療器械動物試驗總結報告應有質量保證審查，由項目負責人簽字批準。總結報告需簽章。

動物試驗研究總結報告主要內容宜包括但不限于：

1.動物試驗題目和代號；

2.所有參與研究的研究機構/單位和申請人的名稱、地址和聯系方式；動物生產和/或使用許可證號（如適用）；

3.動物試驗項目負責人和參加試驗的主要人員姓名和職責；如存在多場所研究的情況下，應當明確負責各部分試驗工作的研究場所、主要研究者姓名及其所承擔的工作內容；

4.動物試驗研究依據的試驗標準、指導原則或者文獻；

5.動物試驗目的和背景信息（包括產品更改信息）；

6.受試器械和對照（如適用）描述，如名稱、縮寫名、代號、型號規格、批號等；

7.實驗用藥物和配用器械的相關信息，如藥物名稱和劑量、配用器械名稱和型號規格等;

8.實驗用動物的種屬和品種/品系、性別、規格、來源、動物合格證或檢疫合格證明等同類文件（如適用）、動物等級（如適用）、分組方法和識別方法、健康狀況等信息；

9.受試器械和對照的使用方法、劑量（如適用）和頻次；

10.動物試驗評價指標以及檢測方法、頻次及持續時間；

11.動物試驗測量/觀察獲得的個體數據及統計數據；分析數據所采用的統計方法；組織病理觀察需同時提供彩色病理照片；

12.結果和結論；

13.方案偏離及所有影響研究數據可靠性的情況分析如剔除數據；對異常/非預期安全性事件進行分析如死亡；

14.質量保證聲明；

15.項目負責人簽署的、陳述研究符合性聲明；

16.檔案的保存地點。

（二）動物試驗的質量保證

應按照已建立的質量管理體系要求，配備足夠的質量保證人員負責質量保證工作，并確保質量保證工作的獨立性。質量保證人員不能參與具體試驗項目的實施，或者承擔可能影響其質量保證工作獨立性的其他工作。應當制定書面的質量保證計劃，并指定執行人員，以確保研究機構/單位的研究工作符合性。

宜對質量保證活動制定相應的操作規程，包括運行、質量保證計劃及檢查計劃的制定、實施、記錄和報告，以及相關資料的歸檔保存等。

動物試驗項目實施過程中，質量保證人員應對試驗過程的關鍵階段進行檢查和記錄。對于檢查中所發現的問題，應及時向項目負責人和機構負責人報告，并對糾正措施進行審核。質量保證檢查應當有過程記錄和報告，必要時應當提交監管部門檢查。

質量保證人員需對動物試驗項目進行審核并出具質量保證聲明，確認是否準確完整地描述了研究的方法、程序、結果，真實全面地反映研究的原始數據。質量保證聲明需包含完整的研究識別信息、相關質量保證檢查活動以及報告的日期和階段。任何對已完成總結報告的修改或者補充應當重新進行審核并簽署質量保證聲明。質量保證人員在簽署質量保證聲明前，應當確認試驗符合本指導原則的要求，遵照研究方案和操作規程執行，確認總結報告準確、可靠地反映原始數據。

四、術語

1.機構負責人：全面負責某一研究機構的組織和運行管理的人員。

2.項目負責人：全面負責組織實施動物試驗研究中某項試驗的人員。

3.主要研究者：在多場所研究中，代表項目負責人在分研究場所實施試驗的人員。

4.多場所研究：在不同研究機構或者同一研究機構中不同場所內共同實施完成的研究項目。該類研究項目只有一個研究方案、項目負責人，形成一個總結報告，項目負責人和動物所處的研究機構或者場所為“主研究場所”，其他負責實施研究工作的研究機構或者場所為“分研究場所”。

5.偏離：非故意的或者由不可預見的因素導致的不符合研究方案或者操作規程要求的情況。

6.電子數據：任何以電子形式表現的文本、圖表、數據、聲音、圖像等信息，由計算機化系統來完成其建立、修改、備份、維護、歸檔、檢索或者分發的數據。

7.稽查軌跡：按照時間順序對系統活動進行連續記錄，該記錄足以重建、回顧、檢查系統活動的過程，以便于掌握可能影響最終結果的活動及操作環境的改變。

五、參考文獻

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[15]Kilkenny C et al.Improving Bioscience Research Reporting: The ARRIVE Guidelines for Reporting Animal Research[J].PLoS Biol,2010.

[16] CR Hooijmans et al.A Gold Standard Publication Checklist to Improve the Quality of Animal Studies, to Fully Integrate the Three Rs, and to Make Systematic Reviews More Feasible[J].Altern Lab Anim,2010.

六、起草單位

國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心