癌癥細胞療法大突破！難治的腫瘤也能被消滅了？

《自然-癌癥》的一項新研究通過改造CAR-T細胞，成功地在小鼠中阻止了神經母細胞瘤的生長。這意味著通常來說只對血液腫瘤有較好療效的CAR-T細胞，也能在實體瘤中發揮作用了。

這不僅意味著，神經母細胞瘤有可能利用CAR-T得到治療，并且如果沿用研究中的思路，或許CAR-T在實體瘤中的禁錮將終于被打破。

我們需要知道，最基本的嵌合抗原受體通常由胞外的腫瘤抗原結合區與胞內的CD3-ζ 鏈融合形成。前者可以幫助T細胞靶向腫瘤，后者則能提供免疫啟動信號。

那么一共有兩種方式可以增強CAR-T的功能，一種是增加胞外的抗原識別區，提升獵捕腫瘤的能力；另一種則是增強內部的信號，維持T細胞的生長和代謝，讓它能更長地存在于體內。

前者比較容易理解，因為腫瘤細胞的表面通常會有各種各樣的抗原，而CAR-T細胞在改造后通常能夠識別其中的一些抗原，以此來對靶標進行攻擊。我們只需在外部添加同時攻擊不同抗原的靶標，就能提升CAR-T的抗癌能力，這也是最近比較新興的雙靶標（Dual-targeting）CAR-T概念。

相比于只識別一種抗原的CAR-T細胞，這類雙靶標的T細胞能更高效地追尋癌細胞的行蹤，防止它們逃避免疫系統的監測。

而對于內部改造，在過去幾代的CAR技術更新迭代中，嵌合抗原受體基本都添加了一些共刺激分子，其中就包括CD28和4-1BB等，共刺激分子能夠維持和增強CAR-T的功能和增殖能力。

不過，過去在雙靶標嵌合受體上使用單個共刺激分子的研究已經發現，這樣不能持久地控制腫瘤生長，也不能解決實體瘤問題。于是北卡羅萊納大學的研究團隊決定，將兩種共刺激分子的信號同時引入，搭載在不同的雙靶標受體上，以此進一步推動CAR-T細胞的能力。

▲示意圖展示了多代嵌合抗原受體（CAR）的概念，最新研究展示的是雙靶標，雙共刺激分子信號CAR（圖片來源：參考資料[1]）

研究將神經母細胞瘤作為了測試目標，而CAR-T細胞上也攜帶了靶標這種腫瘤抗原GD2和B7-H3的結合區，而兩種嵌合受體分別攜帶了一種共刺激分子CD28或4-1BB。這種雙靶標-雙信號CAR-T在與神經母細胞瘤共同培養后，就能夠完全在體外殺滅細胞。

而在小鼠實驗中，研究者向小鼠中引入了神經母細胞瘤細胞，僅僅使用單一抗原靶標的小鼠會在不久之后遭受腫瘤復發的情況。而利用以往幾代CAR-T的方法都無法阻止腫瘤復發過程，唯獨雙靶標-雙信號CAR-T細胞能夠實現這一目標，控制腫瘤生長。

▲新概念CAR-T才能抑制實體瘤生長（圖片來源：參考資料[2]）

并且接受全新療法的小鼠，即使接受腫瘤再激發過程，仍然能夠實現控制腫瘤的效果。檢測結果顯示，經過治療2周和4周后，小鼠體內仍然能檢測到高水平的雙靶標-雙信號CAR-T細胞。這意味著，這類細胞可以持久在體內發揮作用。

從檢測結果來看，這種優勢可能來自于細胞中兩種信號的互相協助，比如CD28與4-1BB的嵌合受體可以改善CD3-ζ的信號效果，增強T細胞的代謝和增殖功能。

研究總體來說，提供了一種利用CAR-T解決實體瘤的新思路。不過，具體需要使用哪種共刺激分子還需要根據不同的腫瘤環境來決定。

注：原文有刪減

參考資料：

[1] King-Peoples, T.R., Posey, A.D. Splitting signals drives CARs further. Nat Cancer 2, 873–875 (2021). https://doi.org/10.1038/s43018-021-00257-x

[2] Hirabayashi, K., Du, H., Xu, Y. et al. Dual-targeting CAR-T cells with optimal co-stimulation and metabolic fitness enhance antitumor activity and prevent escape in solid tumors. Nat Cancer 2, 904–918 (2021). https://doi.org/10.1038/s43018-021-00244-2