Scynexis抗真菌藥在美上市 治療外陰陰道念珠菌病 僅需服藥1天

近日，Scynexis宣布，其新型廣譜抗真菌藥物Brexafemme（ibrexafungerp，150mg，片劑）已在美國上市，該藥是一種口服藥物，只需服藥一天，用于治療外陰陰道念珠菌病（VVC，也被稱為“陰道酵母菌感染”）女性患者。Brexafemme對(duì)念珠菌具有殺菌作用，可破壞真菌細(xì)胞壁，殺死引起感染的真菌，而不僅僅是抑制其生長。

Brexafemme于2021年6月初獲得美國FDA批準(zhǔn)，代表了過去20多年來獲批的一種新類別抗真菌藥物，是全球首創(chuàng)的廣譜三萜類抗真菌劑。2021年2月11日，翰森制藥與Scynexis簽署了ibrexafungerp大中華區(qū)獨(dú)家許可協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，翰森制藥將負(fù)責(zé)ibrexafungerp在大中華區(qū)的開發(fā)、監(jiān)管批準(zhǔn)和商業(yè)化。2021年9月，翰森制藥向國家藥監(jiān)局（NMPA）提交了ibrexafungerp治療VVC的3期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。

VVC是一種在一生中可影響多達(dá)四分之三女性的疾病，但治療方案有限，僅有一類產(chǎn)品（唑類）和一種口服產(chǎn)品（氟康唑），20多年來沒有批準(zhǔn)新的產(chǎn)品。

Brexafemme是治療VVC的第一個(gè)也是唯一一個(gè)口服非唑類藥物，僅需服藥一天，能夠解決廣泛疾病嚴(yán)重程度的陰道酵母菌感染。Brexafemme在治療VVC方面將是一個(gè)理想的用藥選擇，特別是對(duì)于當(dāng)前不滿意現(xiàn)有療法的患者。來自VANISH項(xiàng)目2項(xiàng)3期臨床研究的結(jié)果顯示，Brexafemme口服1天治療VVC療效顯著、安全且耐受性良好。

用藥方面，成人和月經(jīng)初潮后女性青少年患者，推薦劑量為300mg（2片150mg），每天2次，間隔約12小時(shí)，共1天，總治療劑量為600mg（4片150mg）。Brexafemme可與或不與食物同服。在開始治療前，對(duì)具有生育潛力的女性，需要核實(shí)妊娠狀況。Brexafemme禁忌在妊娠期間使用，也禁忌用于對(duì)ibrexafungerp過敏的女性。

ibrexafungerp化學(xué)結(jié)構(gòu)式

外陰陰道念珠菌病（VVC）俗稱念珠菌引起的陰道酵母菌感染，是第二常見的陰道炎病因。雖然這些感染通常是由白色念珠菌（Candida albicans）引起的，但氟康唑（fluconazole）耐藥的念珠菌菌株，如光滑念珠菌（Candida glabrata），已經(jīng)被報(bào)道越來越普遍。VVC可導(dǎo)致嚴(yán)重的發(fā)病率，包括嚴(yán)重的生殖器不適、性快感降低、心理痛苦和生產(chǎn)力喪失。典型的VVC癥狀包括瘙癢、陰道酸痛、刺激、陰道粘膜脫落和陰道分泌物異常。據(jù)估計(jì)，全世界70-75%的女性一生中至少會(huì)有一次VVC發(fā)作，40-50%的女性會(huì)經(jīng)歷兩次或兩次以上VVC發(fā)作。大約6-8%的VVC患者患有復(fù)發(fā)性疾病，定義為在12個(gè)月內(nèi)至少經(jīng)歷三次發(fā)作。

目前，對(duì)VVC的治療包括幾種外用唑類抗真菌藥物（克霉唑、咪康唑等）和氟康唑，后者是目前美國唯一批準(zhǔn)用于治療VVC的口服抗真菌藥物。氟康唑在其標(biāo)簽中報(bào)告了55%的治療治愈率，現(xiàn)在還包括對(duì)胎兒潛在傷害的警告，表明需要新的口服替代品。口服氟康唑或外用藥物不能完全滿足中重度VVC、反復(fù)VVC、抗氟康唑念珠菌引起的VVC、育齡期VVC的女性患者需求。此外，對(duì)于氟康唑治療無反應(yīng)或不耐受的VVC患者，沒有口服替代品，也沒有FDA批準(zhǔn)的預(yù)防復(fù)發(fā)性VVC的產(chǎn)品。

Brexafemme的活性藥物成分為ibrexafungerp，是一種新型、廣譜抗真菌藥，也是結(jié)構(gòu)獨(dú)特的葡聚糖合成酶抑制劑類抗菌藥三萜（triterpenoids）中的首個(gè)代表。ibrexafungerp結(jié)合了葡聚糖合成酶抑制劑的良好活性以及口服和靜脈注射給藥的潛在靈活性。目前，該藥正開發(fā)用于治療念珠菌（包括耳念珠菌，C.auris）和曲霉菌引起的真菌感染。在體外和體內(nèi)研究中，該藥針對(duì)多種耐藥病原體（包括對(duì)唑和棘白菌素耐藥菌株）表現(xiàn)出了廣譜抗真菌活性。之前，美國FDA已授予ibrexafungerp口服和靜脈制劑治療外陰陰道念珠菌病（VVC）、侵襲性念珠菌病（IC，包括念珠菌血癥）、侵襲性曲霉菌病（IA）的合格傳染病產(chǎn)品（QIDP）和快速通道資格（FTD），并授予了治療IC、IA適應(yīng)癥的孤兒藥資格（ODD）。

VANISH臨床項(xiàng)目療效數(shù)據(jù)

FDA批準(zhǔn)Brexafemme，是基于VANISH 3期臨床項(xiàng)目的數(shù)據(jù)。該項(xiàng)目中包括2項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照3期臨床研究，分別為VANISH 303（NCT03734991）和VANISH 306（NCT03987620）。這2項(xiàng)研究采用了相似的設(shè)計(jì)，評(píng)估了Brexafemme單日600mg劑量方案（服藥2劑，每劑300mg[2片150mg]，間隔12小時(shí)）治療外陰陰道念珠菌病（VVC）的療效和安全性。研究訪視包括治愈（TOC，第8-14天）訪視和隨訪（FU，第21-29天）訪視。改良意向治療人群（MITT）包括基線念珠菌屬培養(yǎng)陽性且至少服用了一劑研究藥物的患者。

主要終點(diǎn)為第10天TOC訪視時(shí)達(dá)到臨床治愈，臨床治愈定義為所有陰道體征和癥狀完全消失（S&S總評(píng)分為0）；關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括，TOC訪視時(shí)達(dá)到真菌根除（陰性培養(yǎng)物）、TOC訪視時(shí)達(dá)到臨床改善（S&S總評(píng)分為0或1）、第25天FU訪視時(shí)癥狀完全消失。體征和癥狀（S&S）評(píng)分被定義為受試者報(bào)告的癥狀（燒灼、瘙癢、刺激）和研究者評(píng)估的體征（腫脹、發(fā)紅、抓痕）的復(fù)合終點(diǎn)。每種體征和癥狀可分為無、輕、中、重度，相應(yīng)分值為0～3分，總復(fù)合評(píng)分為0～18分。

來自2項(xiàng)研究的結(jié)果均顯示：與安慰劑相比，Brexafemme在主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)方面具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)勢，安全性和耐受性良好。

——VANISH-306研究療效結(jié)果：第10天TOC訪視時(shí)，Brexafemme治療組有63.3%的患者達(dá)到臨床治愈（安慰劑組為44.0%，p＜0.01）、有58.5%的患者達(dá)到真菌根除（安慰劑組為29.8%，p＜0.001）、有72.3%的患者達(dá)到臨床改善（安慰劑組為54.8%，p=0.01）；第25天FU訪視時(shí)，Brexafemme治療組有73.9%的患者達(dá)到癥狀完全消失（安慰劑組為52.4%，p=0.001）。

——VANISH-303研究療效結(jié)果：第10天TOC訪視時(shí)，Brexafemme治療組有50.5%的患者達(dá)到臨床治愈（安慰劑組為28.6%，p=0.001）、有49.5%的患者達(dá)到真菌根除（安慰劑組為19.4%，p＜0.001）、有64.4%的患者達(dá)到臨床改善（安慰劑組為36.7%，p＜0.001）；第25天FU訪視時(shí)，Brexafemme治療組有59.6%的患者達(dá)到癥狀完全消失（安慰劑組為44.9%，p＜0.01）。

注：原文有刪減

原文出處：SCYNEXIS Announces U.S. Availability of BREXAFEMME® (ibrexafungerp tablets), the First New Antifungal Class of Therapy Approved by the U.S. FDA for Vaginal Yeast Infections in More Than 20 Years