血細胞：藥物遞送的未來

作者：白露

藥物遞送系統(tǒng)是旨在減少藥物脫靶毒副作用的精準醫(yī)學的圣杯。然而，諸如合成納米載體或脂質(zhì)納米顆粒等藥物遞送系統(tǒng)在防止對載體產(chǎn)生不必要的免疫反應(yīng)以及以可控方式釋放藥物的機制方面持續(xù)遇到挑戰(zhàn)。

最近的研究表明，我們體內(nèi)最豐富的細胞：血細胞可能是一個更好的選擇，其中，尤其紅細胞和血小板在這一領(lǐng)域表現(xiàn)出良好的前景。與我們的大多數(shù)細胞不同，它們不攜帶遺傳物質(zhì)，這使得它們不太可能受到免疫系統(tǒng)的攻擊。

此外，血細胞在血液中可存續(xù)數(shù)天到數(shù)月，其中紅細胞平均存活4個月，這意味著他們可以在很長一段時間內(nèi)持續(xù)遞送藥物。最后，血細胞可以很容易地從捐獻者身上提取，并在裝載藥物后輸入患者體內(nèi)。

紅細胞藥物遞送

紅細胞也稱紅血球，自20世紀70年代研究人員首次能夠?qū)⒚赴裨诩t細胞內(nèi)以來，其一直被研究作為治療藥物的載體。然而，在80年代和90年代，對通過輸血傳播的疾病（如艾滋病）越來越嚴格的審查減緩了該領(lǐng)域的進展。最近，隨著對細胞和基因治療的興趣增加，生物技術(shù)研究人員和公司正在開發(fā)在紅細胞內(nèi)裝載一系列治療實體的方法。

現(xiàn)階段，紅細胞療法相關(guān)公司的技術(shù)路徑主要還是圍繞兩個方式展開：1）利用完整的紅細胞直接負載藥物；2）以干細胞作為來源的工程化紅細胞負載藥物。

隨著干細胞、基因編輯等技術(shù)逐步走向成熟，干細胞衍生的工程化紅細胞技術(shù)得到了飛速發(fā)展。通過在體外對造血干細胞進行重編程，再配合基因編輯技術(shù)將編碼藥物的目的基因?qū)朐煅杉毎S后進行培養(yǎng)、分化和成熟，從而可以直接產(chǎn)生負載藥物的紅細胞。美國臨床階段的紅細胞療法公司Rubius Therapeutics 是這一技術(shù)的開創(chuàng)者。

Rubius目前重點布局了癌癥和自身免疫疾病領(lǐng)域。其領(lǐng)先候選產(chǎn)品為用于復發(fā)/難治性急性髓系白血病和實體瘤的RTX-240。研發(fā)管線中還有另外3款紅細胞候選產(chǎn)品，分別是針對HPV 16陽性腫瘤的RTX-321 (RTX-aAPC) 、 用于實體瘤的RTX-224和用于1型糖尿病的RTX-T1D。

Rubius研發(fā)管線（來源：Rubius Therapeutics官網(wǎng)）

利用完整的紅細胞直接負載藥物的技術(shù)領(lǐng)域則起步較早，全球約有7 家企業(yè)的技術(shù)發(fā)展相對成熟，其中EryDel、EryTech等公司已有產(chǎn)品處于臨床試驗階段。

EryDel 是一家利用人體成熟紅細胞遞送藥物的意大利生物技術(shù)公司，其專有平臺技術(shù)是一種易于使用、快速且自動的程序，可以將包括治療酶在內(nèi)的大分子和小分子封裝在患者的紅細胞中。隨后，這些細胞立即被重新注入患者體內(nèi)，從而延長了其在血液中的半衰期，降低了免疫原性，具有更好的耐受性和可預(yù)測的血管分布。

值得關(guān)注的是，目前用于治療酶缺乏癥的療法通常會在體內(nèi)引發(fā)免疫反應(yīng)，使酶的效果降低，并導致嚴重的副作用。EryDel的技術(shù)平臺還可以利用患者自身的紅細胞封裝蛋白質(zhì)，有望保護酶免受免疫反應(yīng)，發(fā)揮其預(yù)期的治療效果，從而為罕見的酶缺乏癥（一個需求高度未滿足的領(lǐng)域）提供新的治療方法。

目前，EryDel 共有 8 種在研藥物，主要致力于罕見病藥物的開發(fā)。包含 EE-TP（線粒體神經(jīng)胃腸道腦病）、Ery-PAL（苯丙酮尿癥）、Ery-uricase（難治性痛風）、Ery-GAMT（胍基乙酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶缺乏癥）等。

EryDel產(chǎn)品管線（來源：EryDex官網(wǎng)）

其中，將地塞米松磷酸鈉負載到自體紅細胞中治療共濟失調(diào)毛細血管擴張癥的領(lǐng)先產(chǎn)品EryDex，已經(jīng)進入III 期臨床（NCT02770807）。

另一家致力于紅細胞療法的公司是法國生物技術(shù)公司EryTech。雖然這家公司專有的ERYCAPS 平臺也使用滲透性溶液將藥物封裝在紅細胞內(nèi)，但其藥物開發(fā)管線的重點是癌癥。

EryTech已開發(fā)出一系列針對市場上醫(yī)療需求未得到滿足的候選產(chǎn)品。其中主要候選產(chǎn)品為Eryaspase，由封裝在供體來源的紅細胞內(nèi)的 L-天冬酰胺酶組成，主要針對癌細胞改變的天冬酰胺和谷氨酰胺代謝。

EryTech首席執(zhí)行官Gil Beyen解釋說：“我們的目標是將紅細胞轉(zhuǎn)化為‘制藥廠’，剝奪癌細胞的重要營養(yǎng)素——天冬酰胺。這項技術(shù)將天冬酰胺酶封裝在紅細胞內(nèi)，紅細胞自然具有活性泵將底物天冬酰胺帶入體內(nèi)。一旦注射到血液中，紅細胞將在大約3周的半衰期內(nèi)循環(huán)，并將作為‘循環(huán)生物反應(yīng)器’，在較長時間內(nèi)降低天冬酰胺水平。”

EryTech產(chǎn)品管線（來源：EryTech官網(wǎng)）

Eryaspase在二線胰腺癌治療方面正處于III期臨床階段，在三陰性乳腺癌治療方面處于II期臨床階段。

需要注意的是，盡管利用紅細胞遞送藥物大有潛力，但并非沒有限制。首先，用于裝載藥物的滲透沖擊可能會不可逆地損害某些細胞的細胞膜。其次，藥物可能在到達靶點之前擴散出紅細胞，造成副作用。當然，許多新的方法解決了這些問題，但尚未得到臨床驗證。這些措施包括在細胞表面裝載藥物以避免損傷細胞，以及在合成納米載體上涂覆紅細胞碎片以逃避免疫系統(tǒng)。

血小板藥物載體

血小板的平均壽命為10天，它在血液中的循環(huán)時間不如紅細胞長。但是，它們的存儲容量很高，可以承載多種貨物。血小板在人體血管系統(tǒng)中巡邏以檢測和修復泄漏的血管，這使它們成為靶向損傷部位并釋放內(nèi)容物的理想候選者。

使用血小板的藥物遞送系統(tǒng)落后于紅細胞，其中最領(lǐng)先的仍處于臨床前開發(fā)階段。不過，由于Plasfer、PlateletBio和Cellphire Therapeutics等公司的努力，他們正在迅速趕上。

Plasfer是一家臨床前階段的意大利生物制藥公司，憑借以血小板為中心的科學知識，公司團隊專注于生產(chǎn)細胞藥物，旨在治療一系列醫(yī)療需求未得到滿足的疾病。

Plasfe開發(fā)并獲得專利的技術(shù)平臺血小板轉(zhuǎn)移技術(shù)（PTTTM）能夠高效地設(shè)計人類和鼠血小板以非常高的效率轉(zhuǎn)染遺傳物質(zhì) (mRNA、siRNA、microRNA、質(zhì)粒DNA) 以及其他類別分子。

Plasfer的血小板療法由自體或同種異體血小板組成。這些血小板經(jīng)過工程設(shè)計，可在其內(nèi)部或細胞表面高效表達并遞送不同類別的治療分子。

Plasfer產(chǎn)品管線 （來源：Plasfer官網(wǎng)）

同樣，使用血小板遞送藥物有很多優(yōu)勢：1）與紅細胞一樣，使用血小板遞送可避免免疫系統(tǒng)的攻擊；2）血小板也能以類似于合成納米顆粒的較小形式遞送藥物；3）由于血小板對某些類型的組織以及癌癥、傷口和病原體具有天然歸巢作用，因而可以減少細胞療法的脫靶效應(yīng)；4）除了傷口和癌癥，這項技術(shù)還可以應(yīng)用于再生醫(yī)學和心血管疾病。

但有兩個潛在問題也需注意。首先，由于血小板在血凝塊形成中的作用，它們有導致過度凝血或進一步惡化本應(yīng)治療疾病（如某種形式血癌）的風險。其次，用藥物裝載血小板可能會縮短血小板的壽命。

其他血細胞和優(yōu)秀載體

白細胞（白血球）也是藥物遞送的候選細胞。它們具有粘附性，能粘附在血管壁上，此外還具有對癌癥和炎癥部位的固有歸巢能力，能使藥物遞送更加精確。然而，這種遞送方法的商業(yè)可行性仍然是一個遙遠的目標，因為在提取白細胞時，批次之間存在很多差異。作為替代方案，研究人員正嘗試用來源于白細胞的成分包覆納米載體。

在白細胞類型中，中性粒細胞和單核細胞在藥物輸送方面尤其有用。作為免疫系統(tǒng)的第一應(yīng)答者，中性粒細胞是最早到達炎癥部位的細胞。

2021年7月31日，沈陽藥科大學的研究人員在Acta Biomaterialia雜志上發(fā)表文章，展示了他們構(gòu)建的中性粒細胞和單核細胞 (N/Ms) 為載體的藥物遞送平臺。該平臺通過合成的唾液酸-硬脂酸結(jié)合物特異性結(jié)合N/Ms，以對脂質(zhì)體表柔比星進行表面修飾，通過循環(huán)N/Ms增強脂質(zhì)體的內(nèi)吞作用，且負載脂質(zhì)體表柔比星的N/Ms依舊能維持其對腫瘤的固有趨化性。

在荷瘤小鼠中，與其他制劑相比，脂質(zhì)體表柔比星顯著提高了腫瘤靶向效率和治療效果，甚至根除了腫瘤，因為含有脂質(zhì)體表柔比星的N/Ms具有腫瘤聚集和抑制作用。

來源：Acta Biomaterialia

這項研究表明，作為藥物遞送載體的N/Ms具有巨大的臨床應(yīng)用潛力。

小結(jié)

不可否認，無論何種類型血細胞，使用患者自身血細胞作為藥物載體的使用仍然限于小規(guī)模使用。與其他形式的細胞療法一樣，基于血細胞療法的商業(yè)化面臨一些重大挑戰(zhàn)，包括擴大生產(chǎn)和長期儲存。值得期待的是，將來使用供體細胞制作的現(xiàn)貨型療法可能會解決其中一些問題。

注：原文有刪減

參考資料：

1# Blood Cells: The Future of Drug Delivery（來源：LABIOTECH.eu）

2# Junqiang Ding et al. Sialic acid conjugate-modified liposomes enable tumor homing of epirubicin via neutrophil / monocyte infiltration for tumor therapy. Acta Biomaterialia. (2021)

3# 紅細胞療法異軍突起！國外先驅(qū)公司Rubius公布積極抗癌證據(jù)、國內(nèi)領(lǐng)頭公司再獲億元融資（來源：醫(yī)藥魔方Pro）

4# 各公司官網(wǎng)