解決微生物耐藥一大突破：哈佛開發(fā)雙技術(shù)加持的廣譜抗感染疫苗

作者：白露

伴隨耐藥微生物感染的數(shù)量不斷增加，致病菌的流行病爆發(fā)以及未來可能出現(xiàn)的新生物威脅，使得傳染病臨床干預(yù)措施正面臨越來越多的挑戰(zhàn)。有效的疫苗可以作為一道屏障預(yù)防許多細(xì)菌感染及其導(dǎo)致的包括膿毒癥等嚴(yán)重后果。然而，對(duì)于導(dǎo)致膿毒癥和許多其他疾病的常見細(xì)菌病原體，目前仍沒有可用的疫苗。

為了應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)，近期哈佛大學(xué)Wyss研究所（WyssInstitute for Biological Inspired Engineering）和John A. Paulson工程與應(yīng)用科學(xué)學(xué)院（SEAS）的一個(gè)多學(xué)科研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種基于生物材料的廣譜抗感染疫苗ciVAX。該疫苗結(jié)合了兩種技術(shù)，能夠從廣譜病原體中捕獲免疫原性抗原，并將其納入免疫細(xì)胞招募生物材料支架中。將ciVAX注射或植入皮膚下后，疫苗即對(duì)免疫系統(tǒng)進(jìn)行重編程以對(duì)抗病原體。

ciVAX強(qiáng)大的免疫原性、低不良事件發(fā)生率、模塊化的生產(chǎn)工藝使其成為應(yīng)對(duì)細(xì)菌性流行病和生物威脅的潛在有力工具。相關(guān)研究成果發(fā)表于Nature Biomedical Engineering上。

雙技術(shù)加持，新型疫苗不僅抗菌譜廣，更可快速組裝使用

文章第一作者M(jìn)ichael Super博士和Wyss的創(chuàng)始董事Donald Ingber博士（也是該研究的作者）先前已開發(fā)了ciVAX中使用的病原體捕獲技術(shù)。該技術(shù)基于天然的人病原體結(jié)合調(diào)理素——甘露糖結(jié)合凝集素（MBL），他們?nèi)诤系矫庖咔虻鞍椎腇c部分以生成FcMBL。重組FcMBL可與120多種不同的病原體和毒素結(jié)合，包括細(xì)菌、真菌、病毒和寄生蟲。針對(duì)該技術(shù)， Wyss初創(chuàng)公司BOA Biomedical目前正將其作為一種新的膿毒癥治療方法的一部分進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

ciVAX的第二個(gè)技術(shù)組成，即基于生物材料的疫苗技術(shù)。它是由領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的David Mooney博士及其團(tuán)隊(duì)與Dana Farber癌癥研究所臨床合作者共同開發(fā)的一種概念上的新型癌癥免疫療法。該療法已在癌癥患者的臨床試驗(yàn)中得到驗(yàn)證，研究顯示一種專門設(shè)計(jì)的癌癥疫苗能刺激顯著的抗腫瘤免疫應(yīng)答。諾華目前正致力于將這項(xiàng)疫苗技術(shù)商業(yè)化，用于某些癌癥治療。Wyss初創(chuàng)公司Attivare Therapeutics則正在研究一種相關(guān)的基于生物材料的疫苗方法。

為了組裝ciVAX疫苗，研究團(tuán)隊(duì)用包被FcMBL的磁性微球捕獲滅活細(xì)菌的含碳水化合物的表面分子【稱為病原體相關(guān)分子模式（PAMP）】，然后將復(fù)合物與介孔二氧化硅（MPS）顆粒、免疫細(xì)胞招募和激活因子混合，以形成完整的ciVax疫苗。

在小鼠皮下注射后，MPS形成了一個(gè)可滲透和可生物降解的支架，可以招募免疫系統(tǒng)未成熟的樹突狀細(xì)胞（DC）并對(duì)它們進(jìn)行重新編程，以呈遞捕獲的PAMP衍生抗原，并再次激活和釋放它們。這些DC隨后遷移到引流區(qū)淋巴結(jié)，在那里它們對(duì)細(xì)菌病原體產(chǎn)生廣泛的免疫應(yīng)答。

針對(duì)致病性大腸桿菌菌株的ciVax感染疫苗的生產(chǎn)和應(yīng)用。（來源：Nature Biomedical Engineering）

研究小組發(fā)現(xiàn)，ciVAX疫苗能迅速增強(qiáng)注射部位DC的積累和激活，并增加DC、產(chǎn)生抗體的B細(xì)胞以及引流淋區(qū)巴結(jié)中不同類型T細(xì)胞的數(shù)量，從而產(chǎn)生有效的病原體導(dǎo)向免疫反應(yīng)。

該技術(shù)是模塊化的，非常適合為新病原體生產(chǎn)ciVAX，需要交換的只是來自滅活病原體的PAMP部分。ciVAX甚至可以利用直接從受感染動(dòng)物身上捕獲并滅活的抗原用于疫苗接種，因此可以在流行病、人畜共患病和未知生物威脅制劑的情況下快速投入使用。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)效果顯著，新型疫苗潛力巨大

為了探索這項(xiàng)技術(shù)的潛力，研究人員進(jìn)行了一系列動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。他們發(fā)現(xiàn)預(yù)防性ciVAX疫苗可以保護(hù)所有接種過疫苗的小鼠免受抗生素耐藥大腸桿菌菌株的致命攻擊，而未接種過疫苗的對(duì)照組小鼠只有9%存活下來。

來源：Nature Biomedical Engineering

在由不同的人大腸桿菌分離物誘導(dǎo)的膿毒癥休克豬模型中，ciVAX疫苗可防止所有4只模型豬發(fā)生膿毒癥，而4只未接種疫苗的模型豬在12小時(shí)內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重和突然的膿毒癥。

來源：Nature Biomedical Engineering

最后，使用一種在人類或動(dòng)物群體中模擬“環(huán)形”疫苗接種方案的方法，當(dāng)ciVax疫苗裝載從感染一種致死性大腸桿菌菌株的動(dòng)物中分離的病原體衍生材料時(shí)，能夠交叉保護(hù)動(dòng)物免受不同致死性大腸桿菌菌株的侵害。

從感染大腸桿菌的動(dòng)物身上產(chǎn)生的ciVAX可被用于預(yù)防另一種大腸桿菌血清型。（來源：Nature Biomedical Engineering）

注：原文有刪減

參考資料：

1# Biomaterial vaccines ward off broad range of bacterial infections and septic shock（來源：Wyss Institute for Biological Inspired Engineering官網(wǎng)）

2# Michael Super et al. Biomaterial vaccines capturingpathogen-associated molecular patterns protect against bacterial infections and septic shock. Nature Biomedical Engineering (2021)