安進 vs Mirati KRAS抑制劑圍攻結直腸癌

今年是KRAS抑制劑取得里程碑式進展的一年。5月，安進Sotorasib獲批用于KRASG12C突變非小細胞肺癌（NSCLC），象征著「腫瘤靶向藥的圣杯」獲得了首次突破。

在結直腸癌（CRC）中，KRASG12C突變的發生比例在3%~4%之間，僅次于NSCLC。因此，CRC也被視為KRASG12C抑制劑的重要潛在適應癥。不過，此前KRAS抑制劑卻未能在這一領域中表現出很好的臨床療效。在安進最初公布在2020ASCO上披露的劑量遞增1/2期臨床中CodeBreak100中，雖然DCR達到了76.2%，但總ORR僅7.1%(3/42)，即使在最高劑量組（960mg），ORR也僅為12.0%（3/25）。

可喜的是，在9月16日到21日正在舉行的2021ESMO大會上，KRASG12C抑制劑用于CRC治療終于再現曙光。安進公布了Sotorasib聯合療法治療結直腸癌的1b/2期臨床數據，通過聯合療法的探索得到了可喜的數據；而Mirati則作為LBA匯報了Adarasib單藥及聯合療法治療CRC的1/2期臨床數據，兩款新藥均顯示出了令人鼓舞的療效。

Adagrasib和Sotorasib（Lumakras）的CRC臨床數據

來自：EvaluatePharma

Adagrasib：單藥ORR高達22%

Adagrasib是Mirati公司開發的KRASG12C抑制劑，與安進的Sotorasib幾乎同時啟動臨床開發，同屬于KRASG12C抑制劑全球開發的第一梯隊。

KRYSTAL-1(NCT03785249)是一項多隊列1/2期研究，在KRASG12C突變晚期實體瘤患者中評估Adagrasib（MRTX849）單藥或聯合西妥昔單抗的療效。

本次在ESMO大會上公布的臨床數據（LBA6）為CRC隊列數據，包括adagrasib600mgBID單藥治療（1/2期）和adagrasib600mgBID+cetux400mg/m2隨后接受250mg/m2QW或500mg/m2Q2W（1b期）。研究終點包括安全性、PK和臨床活性。

對于單藥治療組，截至2021年5月25日，共46名CRC患者（50%女性；中位年齡58歲；3次中位既往治療線）接受了adagrasib單藥治療（中位隨訪8.9個月）。結果顯示，在可評估的45名患者中，ORR為22%（10/45，包括1名仍在研究中的未確認PR），DCR為87%（39/45），中位DOR為4.2個月，中位PFS為5.6個月。

安全性方面，91%的患者發生任何級別的TRAE，30%的患者發生3/4級事件，未發生5級事件。

而對于聯合療法組，截至2021年7月9日，32名CRC患者（53%女性；中位年齡60歲；中位前線治療3次）接受了adagrasib+cetux治療（中位隨訪7個月）。結果顯示，在28例可評估患者中，ORR為43%(12/28，包括2例尚在研究中的未確認的PR），DCR為100%。

安全性方面，100%的患者發生任何級別的TRAEs，16%的患者發生3/4級事件，無5級事件發生。

此次報道的數據說明，Adagrasib作為單藥治療耐受性良好，單藥及聯合西妥昔單抗在多線治療失敗的KRASG12C突變CRC患者中均表現出值得期待的臨床活性。目前，Mirati公司正在開展3期臨床，評估聯合療法二線治療KRASG12C突變CRC患者的療效和安全性（NCT04793958）。

Adagrasib是Mirati公司的關鍵產品，早前由于安進的Sotorasib率先獲FDA加速批準，Mirati股價因此遭遇重擊，暴跌35%。不過從目前的數據看來，Mirati或許有望在結直腸癌適應癥方面彎道超車。此前Mirati曾表示在下半年將提交Adagrasib的新藥上市申請。

Adagrasib（MRTX849）的中國權益屬于再鼎醫藥。2021年6月1日，再鼎醫藥以6500萬美元預付款、2.73億美元里程碑金額獲得這款產品的大中華區權益。而安進的Sotorasib（AMG-510）在中國則與百濟神州合作開發。

安進Sotorasib：聯合療法潛力初現

17日的會議上，安進已經公布了KRASG12C抑制劑Sotorasib聯合其自研EGFR單抗帕尼單抗（panitumumab）治療KRASG12C突變晚期/轉移性結直腸癌患者的1b/2期臨床CodeBreak101研究（NCT04185883）的部分數據。

結果顯示，這一組合在26位可評估患者（包括5位既往接受Sotorasib治療后進展的患者）中達到了27%的ORR和81%的DCR。安全性方面，3/4級TRAEs發生率為13%。

安進的CodeBreaK項目已經入組了涉及13個癌種超過800例患者。全球多中心3期臨床CodeBreaK200目前已經完成入組，同時安進的1b期研究CodeBreaK101還在研究Sotorasib單藥和聯合療法用于多種不同的晚期實體瘤，仍在入組中。一項2期隨機研究CodeBreaK201將在IV期KRASG12C突變NSCLC患者中評估Sotorasib作為一線治療的療效。

注：原文有刪減