揭秘成癮原因！Neuron發文揭示早期藥物成癮的機制

成癮性藥物是指臨床上常用的麻醉、鎮痛、抗焦慮、抗抑郁的一些處方藥。這些藥物在醫生指導下合理使用具有很好的療效，但若過量使用會使人產生欣快感，連續使用會產生嚴重的軀體依賴性和心理依賴性，停藥會導致生理功能紊亂，出現戒斷癥狀。

而大腦中的多巴胺(DA)系統是藥物成癮的一個關鍵神經基質，特別是控制伏隔核(NAc)和背紋狀體(DSt)的中腦邊緣和黑紋狀體DA通路。這兩個紋狀體區域有不同的傳入和傳出連接，參與獨特的行為功能并受到藥物濫用的調節。而之前一些神經影像學研究表明，反復長期接觸可卡因與紋狀體多巴胺2受體（D2R）可用性降低有關，而紋狀體D2R可用性低與可卡因攝入量增加相關。這些發現表明，D2Rs是動機行為的關鍵調節器，它們的水平和可用性的變化是可卡因誘導的行為適應的工具。但可卡因可能調節D2R的具體機制仍不清楚。

2021年9月9日，來自科羅拉多安舒茨醫學院和凱斯西儲大學醫學院的研究團隊在《Neuron》雜志上發表了題為“Cocaine Shifts dopamine D2receptor sensitivity to gate conditioned behaviors”的文章，研究發現可卡因可以動態調節G蛋白的表達從而影響D2受體的敏感性。

文獻DOI：https://hub.pubmedplus.com/10.1016/j.neuron.2021.08.012

首先，為了研究體內可卡因暴露對D2R敏感性的影響，研究人員在小鼠體內注射可卡因，一段時間后觀察小鼠狀態的變化。實驗表明：可卡因暴露可以選擇性地使D2Rs的敏感性短暫性的降低，在長時間戒斷后，通過再次暴露于可卡因可恢復這種敏感性。之后研究人員改變紋狀體中D2R的表達水平，以觀察降低或增加受體水平是否會阻斷可卡因的作用。而實驗證明，在D2R條件敲除和過度表達的小鼠中，D2R的敏感性并未改變，仍均表現為選擇性降低。這些結果都表明可卡因會降低NAc中D2R的敏感性但改變D2R水平并不能阻止可卡因引起的敏感性變化。

隨后，研究人員就上述現象進行了更深入的機制研究，重在探索重復接觸可卡因是否通過差異調節該區域的Gα蛋白水平來降低D2Rs選擇性敏感性的潛在機制。WB實驗表明，急性可卡因沒有影響NAc和DSt的高蛋白和Gα蛋白水平，而慢性可卡因暴露選擇性地降低了NAc中的高蛋白水平，而沒有改變DSt的高蛋白水平。進一步實驗也證明長期接觸可卡因最初通過改變與G蛋白的優先偶聯來調節D2R信號的敏感性，而不是改變D2R表達的總體水平。

最后，研究人員探討了D2R敏感性改變與可卡因暴露導致的成癮行為的關系。通過使用可卡因自我給藥、條件性空間偏好和行為敏化研究等一系列行為學研究發現，由精神興奮劑引起的 D2 受體敏感性的降低驅動了可卡因尋求行為，說明改變D2 受體敏感性改變足以導致可卡因暴露導致的特定成癮行為。

實驗機制圖

總之，本篇文章描述了可卡因暴露是如何通過改變G蛋白亞基的相對表達和偶聯而選擇性地降低D2Rs的敏感性而不是表達來改變多巴胺信號的。可卡因誘導的D2R敏感性降低促進了可卡因獎勵效應的發展，因為阻斷G蛋白表達的減少就足以防止可卡因誘導的行為適應。

參考資料：

[1]https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627321006097