百億市場不同玩家入局 國內兩家藥企進入3期臨床

日前，美國FDA擴大了新冠中和抗體雞尾酒雙抗體療法（埃特司韋單抗和巴尼韋單抗）的緊急使用授權范圍（EUA），納入暴露后預防（PEP），用于特定人群的新冠預防，包括12歲及以上未完全接種COVID-19疫苗或完全接種疫苗后可能無法產生足夠免疫應答的高風險人群，以及曾與新冠感染者接觸或在機構環境中（包括療養院和監獄）暴露風險較高的人群。

君實/禮來雙抗體療法歷經波折

曾因對變異毒株無效被喊停

埃特司韋單抗（JS016）是一款重組全人源抗SARS-CoV-12單克隆中和抗體，用于治療和預防COVID-19。JS016由君實生物與中科院共同針對新冠病毒開發。2020年5月，JS016的海外權益授權給禮來制藥。海外授權后，由于國外新冠肺炎疫情局勢的緊張，雙抗體療法順利地打入市場，然而在進入市場使用后卻經歷了一番波折——

2020年6月，JS016作為全球首個在健康志愿者中開展臨床試驗的新冠病毒中和抗體在中美進入臨床試驗。

2020年11月，禮來就埃特司韋單抗和巴尼韋單抗雙抗體治療輕中度新型冠狀病毒肺炎高風險患者向FDA提交了緊急使用授權申請。

2021年1月，君實生物宣布，埃特司韋單抗 2800 mg和巴尼韋單抗 2800 mg雙抗體治療顯著降低了被確診為COVID-19高重癥化風險患者COVID-19相關住院和死亡事件。

2021年2月，雙抗體療法在美國和意大利獲得緊急使用授權，用于治療伴有進展為重度 COVID-19 和 / 或住院風險的輕重度 COVID-19 患者。美國政府向禮來采購了至少10萬劑價值2.1億美元的雙抗體療法用藥。

6月25日，有媒體報道，美國公衛衛生與服務部宣布將停止分發禮來/君實的新冠中和抗體雞尾酒雙抗體療法。

6月28日，君實生物緊急發布澄清公告稱，美國政府所發布暫停供應雙抗體療法并非撤回其在美國的緊急使用授權。

8月27日，FDA及應急準備與反應助理部長辦公室（ASPR）恢復雙抗體療法在部分耐藥突變型流行率較低的地區恢復了該雙抗體療法的分發；9月2日，該雙抗體療法在美國全境的運輸和分發，不再包含使用限制。

9月15日，美國政府又追加采購了價值3.3億美元的38.8萬劑埃特司韋單抗。

9月16日，君實/禮來新冠中和抗體雞尾酒雙抗體療法緊急使用授權范圍擴大，增加用于特定人群的暴露后預防（PEP）。

值得注意的是，6月28日，受到雙抗體療法在美暫停供應消息影響，君實生物科創板以及港股股價均受到沖擊。科創板開盤大跌，股價一度跌超4%，收盤報跌2.11%；港股方面，君實生物下午開盤即大跌10.04%，收盤跌幅收窄至3.6%。

據悉，該雙抗療法在美暫停供應的原因是，美國疾控中心（CDC）監測到新冠病毒的P.1/Gamma突變型（新冠病毒Gamma變異毒株，最先于巴西確認），及B.1.351/Beta突變型（新冠病毒Beta變異毒株，最先于南非確認）在美國的總比例已超過11%，并呈上升趨勢。而體外分析試驗結果顯示，君實/禮來的雙抗體療法對上述兩種病毒突變株均不有效。

不過，幸運的是，考慮到雙抗體療法在假病毒及真病毒試驗中顯示出對Delta等突變型均保持了中和活性，而且6月以來，Delta突變型（B.1.617.2）在美國乃至全球的感染人群比例呈持續上升趨勢，截至8月底，Delta突變型占美國所有已確診新冠病例的近96%。君實/禮來的雙抗體療法也因此得以從“冷宮”中釋放。

埃特司韋單抗對不同變異毒株的中和效力

圖源：申萬宏源研究所

截至目前，埃特司韋單抗和巴尼韋單抗雙抗體療法已經在全球超過12個國家和地區獲得緊急使用授權，覆蓋歐、美、亞、非四大洲。

中和雙抗市場表現優異

入局者“紛至沓來”

目前FDA已批準（包括EUA）上市用于新冠肺炎治療的療法已經達到11種。其中僅有吉利德的瑞德西韋為正式獲批用于新冠肺炎患者治療藥物。

美國FDA目前批準（包括EUA）的新冠肺炎藥物情況

圖源：申萬宏源研究所

其余可使用的均和君實/禮來的雙抗體療法一樣，僅獲得緊急使用授權，其中新冠中和抗體藥物具體還包括：再生元/羅氏的REGN-COV2（casirivimab+ imdevimab ）和Vir/GSK的Sotrovimab。其中，除了GSK的sotrovimab外，均采用2種抗體組成的雞尾酒療法，主要為了應對變異毒株耐藥風險。

獲FDA授予EUA用于新冠肺炎的中和抗體藥物

圖源：申萬宏源研究所

根據各企業發布的財報顯示，禮來新冠病毒中和抗體上半年收入達9.59億美元，占比總收入（135.46億美元）7.08%；再生元今年第二季度營收51.4億美元，來自新冠中和抗體REGEN-COV收入為27.6億美元，占比超五成；Vir/GSK的Sotrovimab于今年5月獲得FDA授予的EUA，目前暫未有銷售數據披露。

通過財報數據，不難發現，疫情催生出的新冠“特效藥”市場規模潛力巨大。興業證券分析報告分析稱，2020年底，預計中和抗體的商業化市場空間約18.3億-38.4億美元，2021年末，預計中和抗體的市場空間可達68.7億-146.4億美元。其中歐美發達國家市場空間更大，達到54.3億-110.4億美元；發展中國家市場規模約14.4億-36億美元。

面對巨大的市場誘惑，國內外大大小小的藥企紛紛入局新冠中和抗體。據Antibody Therapeutics數據庫統計，截至2020年9月，全球共有98個靶向新冠病毒S蛋白的中和抗體項目。在這之中，已有20款中和抗體藥物獲批臨床。

阿斯利康AZD7442 ——全球首個長效新冠中和抗體雞尾酒療法

AZD7442由2種來自SARS-CoV-2感染的恢復期患者的單克隆抗體組成，通過靶 向病毒刺突蛋白的RBD結合域，阻止病毒進入人體細胞。范德比爾特大學醫學中心于2020年6月授權給了阿斯利康，目前正在開展3項全球多中心的III期臨床。2021/8/20日，阿斯利康公布AZD7442顯 示對成人 COVID-19 的暴露前預防有效，已經啟動在相關的EUA申請。

諾華DARPin蛋白療法——“分子中的雞尾酒”，單藥靶向多位點

2020年10月諾華與Molecular Partners達 成 合 作，共同開發 2款針對COVID-19的DARPin蛋白療法。該療法通過“分子中的雞尾酒”機制提供了一種差異化的治療COVID-19的方法：以同時與SARS-CoV-2病毒的3個部位結合，通過多種機制中和病毒，并減少了發生病毒耐藥的可能性。目前該療法共2項III期臨床在開展。

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據不完全統計，目前國內在研治療新冠中和抗體藥物至少有10款。除了君實生物和中科院微生物所聯合開發的JS016。還有兩家企業已經進入III期臨床，包括開拓藥業的普克魯胺以及騰盛博藥的兩款中和抗體BRII-196和BRIII-198。此外，邁威生物的MW33、神州細胞的SCTA01、綠葉制藥LY-CovMab、復宏漢霖HLX70、濟民可信JMB2002等進入臨床試驗階段。

開拓藥業普克魯胺——在巴拉圭拿到全球首個住院患者EUA授權

普克魯胺通過抑制雄激素受體功能，從轉錄水平下調ACE2 和TMPRSS2 的表達，進而阻斷 SARS-CoV-2進入宿主細胞。2021年5月，獲批在美國開展門診患者和住院患者的III期臨床。預計2021年Q4，針對covid-19的輕、中度門診患者的美國III期臨床將完成。2021年7月16日，巴拉圭國家公共衛生和社會福利部（MSPBS）正式授予普克魯胺緊急使用授權 ，用于MSPBS醫院系統COVID-19住院患者的治療。

騰盛博藥BRII-196/BRII-198——美國III期臨床中期數據展現良好效果

BRII-196/BRII-198是在2020年初我國疫情進展期間，由清華大學和深圳市第三人民醫院從新冠恢復期患者的血清中分離獲得的高效中和性抗體，兩種抗體結合于RBD沒有競爭的兩個靶點，同時通過Fc修飾，延長半衰期，從21天提高到最長3個月。目前一期及二期臨床試驗數據顯示BRII-196/BRII-198具有良好的安全性及耐受性。8月25日公司公告了ACTIV-2試驗的中期分析數據，在837例疾病進展高風險的新冠肺炎門診患者中，與安慰劑相比，住院及死亡的復合終點降低78%，具有統計學顯著性。預計今年第四季度，將提交EUA上市申請。

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目前，全球疫情短時間內還不能消散，未來對新冠“特效藥”的需求也不會立刻削減，而這其中也必然要有中和抗體的一席之地。

參考來源：申萬宏源研報