研究發現長期暴露于砷或與2型糖尿病等人類慢性疾病直接相關

NRF2是一種能調節細胞氧化還原和代謝平衡的轉錄因子，其在人類疾病發生過程中扮演著雙重角色，眾所周知，典型的間歇性NRF2的激活能保護機體抵御糖尿病所誘導的組織損傷，但對于糖尿病中長期的非典型NRF2的激活所產生的效應，研究人員卻知之甚少。近日，一篇發表在國際雜志Molecular Metabolism上題為“Non-canonical NRF2 activation promotes a pro-diabetic shift in hepatic glucose metabolism”的研究報告中，來自亞利桑那大學等機構的科學家們通過研究識別出了一種新型的生物學機制或能將長期暴露于砷與諸如癌癥和2型糖尿病等疾病之間聯系起來，相關研究發現或能幫助產生開發新型藥物的潛在靶點。

據美國CDC數據顯示，有超過3400萬美國人都患有糖尿病，其中大約90%-95%的患者都患有2型糖尿病，一種主要的風險因素就是環境毒物的暴露，尤其是慢性砷暴露，如今其已經被證明會影響機體胰島素的產生和敏感性、血糖水平、脂質特性，這些都是糖尿病開端和進展的常見特征。

由于砷是一種在土壤中存在的天然金屬化合物，如今其成為了全球飲用水中最重要的污染物之一，尤其是當攝入的砷達到不安全的水平時，砷幾乎存在于亞利桑那州的所有地下水水源中，尤其是在農村地區，再加上職業性接觸，比如采礦等；全球目前有超過1.6億人都暴露于砷污染之中。

這篇研究報告中，研究人員通過研究解開了慢性砷暴露導致胰島素抵抗和葡萄糖不耐受（糖尿病進展的兩種關鍵特征）的一種新型生物學機制。研究人員分析了砷暴露對機體核因子-紅細胞2相關因子（NRF2）激活的影響效應，NRF2是特殊蛋白，其在維持機體細胞平衡中發揮著重要作用，尤其是在氧化壓力狀況下，即當體內的游離氧自由基和抗氧化劑不平衡時。

諸如煙草煙霧、輻射、高糖高脂肪飲食、酒精和環境毒素等所引發的長期機體氧化性壓力或會導致人類一系列慢性疾病的發生，包括癌癥、糖尿病和神經變性疾病。NRF2是機體抵御氧化性壓力的主要調節子，當機體進入氧化性壓力狀態時，NRF2就會被激活，此時細胞保護性的過程就會開始，而當細胞平衡狀態被恢復時，NRF2的水平就會恢復正常狀態。

NRF2糖尿病發生的非典型模型

圖片來源：Pengfei Liu，et al. Molecular Metabolism (2021). DOI:10.1016/j.molmet.2021.101243

研究者Zhang及其同事發現，砷的暴露會導致NRF2的激活延長以及失控，此前這被認為是癌癥進展以及患者對抗癌療法耐受的主要驅動因素。而本文研究中，研究者發現，砷的暴露會導致機體葡萄糖不耐受以及胰島素敏感性的下降；尤其是，慢性砷暴露所導致的NRF2激活的延長會導致控制氨基酸、脂肪酸、碳水化合物、脂質和藥物代謝的通路發生轉變。

本文研究結果表明，應對砷暴露所導致的長時間NRF2激活會增加肝臟中葡萄糖的產生并將葡萄糖釋放到血液中，這或許就代表了系統性血糖變化的一個關鍵驅動因素；研究者希望本文研究能作為后期研究毒物所驅動的糖尿病發生的基礎，他們最終的目標就是開發出有效的預防或干預性措施來治療暴露于砷的人群。綜上，本文研究結果表明，NRF2和p62或許對于砷所介導的機體胰島素抵抗和葡萄糖不耐受必不可少，從而就解釋了長時間NRF2激活在砷所致糖尿病發病過程中的一種促糖尿病角色。

注：原文有刪減

原始出處：

Pengfei Liu，Matthew Dodson，Hui Li, et al. Non-canonical NRF2 activation promotes a pro-diabetic shift in hepatic glucose metabolism, Molecular Metabolism (2021). DOI:10.1016/j.molmet.2021.101243